КИСЛОТОВМІСНІ ПРЕПАРАТИ В ГІНЕКОЛОГІЧНІЙ ПРАКТИЦІ
Е. А. Дукшина, Е. Ф. Кіра, Н. В. Вадікова

                                                                                                ЖУРНАЛ ЭФ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ,  2/2012

         

                                                               

                                                  Е.А. ДУШКИНА, д. м. н., проф. Е.Ф. КИРА, Н.В. ВАДИКОВА                                                                                       

Институт усовершенствования врачей ФГБУ "НМХЦ им. Н. И. Пирогова"
 
 ­€

В статье обосновывается применение кислотосодержащих препаратов при бактериальном вагинозе (БВ). Дана характеристика представленных на рынке препаратов, в состав которых входят молочная, лимонная и аскорбиновая кислоты, обсуждаются вопросы их эффективности и безопасности. На примере препарата Лактагель («Орион», Финляндия) показано, что молочная кислота и гликоген способствуют росту и восстановлению лактобактерий, а значит, кислотосодержащие препараты могут быть рекомендованы в качестве средства профилактики вагинального дисбиоза на фоне лечения антибактериальными и противогрибковыми средствами.

Бактериальный вагиноз (БВ) - хроническое заболевание, характеризующееся пони­женной кислотностью влагалища. При значении pH > 4,5 создаются наиболее благоприятные условия для роста строгих анаэробов, сре­да кислотностью < 4,5 губительна для их роста. В этой связи биоло­гически оправданным является проведение терапии, направлен­ной на коррекцию биохимиче­ских и биофизических парамет­ров влагалищной среды, а именно на восстановление оптимального

значения рН. Как показал наш опыт, подтвержденный впослед­ствии и зарубежными исследова­телями, коррекция кислотности влагалища может осуществляться двумя методами: воздействием на кислотность среды путем приме­нения препаратов, содержащих слабые органические кислоты (молочная, борная), либо воздей­ствием на микроорганизмы, ассо­циированные с БВ (метронидазол или клиндамицин). В последнем случае добиться восстановления кислотности удается, но этот про­

цесс происходит значительно мед­леннее, чем при использовании кислотных препаратов, и не всегда в полной степени. Снижения рН, предположительно, можно было бы добиться также с помощью пробиотиков, однако без предва­рительной подготовки влагалищ­ной среды они малоэффективны. Кроме того, отсутствуют рандоми­зированные клинические исследо­вания эффективности пробиоти­ков при БВ, следовательно, их роль в восстановлении рН на первом этапе терапии БВ не определена. Нами установлено, что кислотные инстилляции без дополнительных средств терапии приводят лишь к кратковременному эффекту, осо­бенно у женщин с длительно су­ществующим заболеванием. При этом радикального восстановле­ния рН микроэкосистемы влага­лища не происходит. Это можно объяснить следующим образом. Известно, что молочная кислота образуется из углеводов путем прямой реакции при участии фер­мента лактатдегидрогеназы. Экзо­генное повышение концентрации молочной кислоты во влагалищной жидкости (ВЖ) приводит к активации обратной лактатдегидрогеназной реакции, резуль­татом которой является образо­вание пировиноградной кислоты (ПВК), которая, в свою очередь, используется анаэробами, ассо­циированными с БВ, в пируват- дегидрогеназной реакции. Таким образом, применение лактата в лечебных целях с биохимиче­ской точки зрения должно оказы­вать временный и неоднозначный эффект. Следовательно, необхо­дим поиск новых вариантов кор­рекции рН влагалища.

По мнению О.Л. Молчанова (2000) [1], присутствие в норме ацидо­фильной микрофлоры во влага­лище определяется благоприятной кислой средой, а не образуемой лактобактериями молочной кисло­той. Поскольку концентрация мо­лочной кислоты во ВЖ невелика, буферная емкость от нее сущест­венно не зависит. Тем не менее роль лактобактерий и других пред­ставителей лактофлоры значитель­на, так как они заполняют микро­экологическую нишу, не только являясь биологическим барьером на пути патогенной и условно-па­тогенной флоры, но и опосредо­ванно участвуя в осуществлении функции защиты от бактерий и вирусов посредством генерации активных форм кислорода. Помимо инстилляций в настоящее время наиболее часто используют­ся различные кислотосодержащие средства, преимущественно гели. Так, В. Andersch и соавт. (1986) [2] для лечения БВ предложили мест­ное применение геля, содержаще­го молочную кислоту (рН = 3,5), в дозировке 5 мл в течение 7 дней. Этот метод обладает сопостави­мой эффективностью с приемом метронидазола по 500 мг 2 раза в день в течение недели. В последую­щем E. Holst и A. Brandberg (1990) [3] применили интравагинальное введение геля с молочной кисло­той (рН = 3,8) и питательными компонентами для лактобацилл в дозе 5 мл перед сном в течение 7 дней у беременных женщин (n = 10). Все пациентки заблаговремен­но начали лечение, которое было закончено примерно за два меся­ца до родов. Контрольные иссле­дования проводились на 1-й и 5-й неделях после окончания лечения. Авторы пришли к заключению, что локальное лечение, которое восстанавливает нормальную кислотность во влагалище, но не оказывает системного эффекта, является предпочтительным по сравнению с оральной антимик­робной терапией, особенно при беременности.

У женщин, склонных к рецидивам БВ, немаловажную роль в под­держании нормальной микрофло­ры влагалища играет профилак­тическое применение кислотосо­держащих средств. Так, в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании В. Andersch и соавт. (1990) [4] показали, что периоди­ческое (в течение 3 дней в месяц на протяжении полугода) исполь­зование геля с молочной кислотой (Lactal) оказалось эффективным в уменьшении выраженности сим­птомов бактериального вагиноза (БВ) и восстановления нормаль­ной микрофлоры влагалища. Авторы подтвердили, что такое лечение не вызывает побочных эффектов и является альтернати­вой повторным курсам антибио­тикотерапии у пациенток с реци­дивирующим БВ.

Этот препарат - гель, содержащий молочную кислоту и гликоген, - был недавно зарегистрирован в нашей стране под торговым на­именованием Лактагель («Орион», Финляндия). Компоненты препа­рата способствуют росту и восста­новлению собственных лактобак­терий, благодаря чему Лактагель может использоваться не только для быстрого устранения непри­ятных симптомов БВ, но и в ка­честве средства профилактики вагинального дисбиоза на фоне лечения антибактериальными и противогрибковыми средствами. При этом следует учитывать: неце­лесообразно одновременное при­менение Лактагеля совместно с топическими препаратами. Кроме того, нужно помнить, что при ле­чении грибковых инфекций, со­провождающихся выраженным воспалением, в первые дни тера­пии молочной кислотой у пациен­ток могут возникнуть неприятные ощущения, что может спровоци­ровать отказ от профилактиче­ского лечения бактериального вагиноза. Во избежание подобных нежелательных ситуаций молоч­ную кислоту следует назначать на 2-3-й день терапии основного заболевания. В целом успех назна­ченной терапии часто зависит от приверженности пациентов лече­нию. В случае Лактагеля отказ от лечения наименее вероятен, по­скольку препарат фактически не вызывает неприятных побочных эффектов.

Второй компонент Лактагеля, гли­коген, хотя и является вспомога­тельным, тем не менее воздейству­ет на одну из причин нарушений биоценоза. Нарушения менстру­ального цикла сопровождаются снижением концентрации эстро­генов, что, в свою очередь, приво­дит к дефициту гликогена, являю­щегося питательным субстратом для размножения лактобактерий. Введение молочной кислоты в со­четании с гликогеном у женщин с нарушениями гормонального фона, вероятно, способствует более быстрому восстановлению собственной лактобациллярной флоры.

М. Мi1аni и соавт. (2003) [5] в ран­домизированном слепом контролируемом исследовании с учас­тием 64 женщин с БВ показали большую эффективность приме­нения однократной оральной дозы тинидазола 2 г с последующей под­держивающей терапией в виде ин- травагинального введения буфер­ного кислотного геля в сравнении со стандартной семидневной схе­мой интравагинальной терапии клиндамицином.

M. Mucci и C. Benvenuti (2006) из Швейцарии и Италии предложи­ли использовать молочную кис­лоту с мальтодекстрином в форме геля - Intilac plus (Rottapharm) - для лечения БВ в течение 1 неде­ли. Было продемонстрировано, что полное выздоровление или улучшение наблюдалось у 88% женщин с острым БВ или дисмикробиозом на фоне терапев­тической безопасности и клини­ческой и микробиологической эффективности препарата.

В том же 2006 г. M. Brandt и соавт. [6] сообщили о разработанном ими оригинальном препарате Вагисан (Vagisan, Wolff, Германия), представляющем собой суппози­тории с молочной кислотой. Прав­да, в отличие от нашей методоло­гии (мы рекомендуем применять молочную кислоту на начальном этапе лечения), немецкие исследо­ватели применяли Вагисан интравагинально после курса терапии метронидазолом сначала ежеднев­но в течение 7 дней, а далее дваж­ды в неделю еще в течение 13 не­дель. Были получены неплохие результаты в отношении предот­вращения рецидивов БВ: частота рецидивов в группе с молочной кислотой составила 7,4% против 12,7% в группе контроля. Однако эти различия были статистически недостоверными, так как группы были неоднородными - 8 и 77 че­ловек соответственно. По всей видимости, профилактическое использование молочной кислоты после лечения БВ весьма перспек­тивно, но требует проведения до­полнительных исследований.

Как альтернативу инстилляциям молочной кислоты мы предло­жили использовать влагалищ­ные тампоны и гели, содержащие цитратную буферную систему, и апробировали их в качестве ле­чебно-гигиенических средств. Ре­зультаты исследований показали, что применение этих средств на первом этапе лечения БВ приво­дит к быстрому восстановлению рН и нормальной микрофлоры во влагалище.

Действие тампонов или гелей свя­зано с более продолжительным (4-8 часов), чем при инстилляци­ях, поддержанием физиологиче­ского уровня рН (3,8-4,2) во влага­лище. Вследствие этого создаются благоприятные условия для функ­ционирования протеолитиче­ских ферментов. В свою очередь, это положительно сказывается на функциональной активности эпителия влагалища (регулятор­ной, защитной, синтетической), поскольку прерываются процессы дезинтеграции клеточных слоев в результате протеолиза молекул коллагена и белков, формирующих слизь. Функционально активный эпителий восстанавливает кислот­но-щелочное равновесие, удаля­ются метаболиты, определяющие повышение рН и оказывающие цитотоксическое действие. Этим создаются неблагоприятные усло­вия для жизнедеятельности БВ-ассоциированной микрофлоры.

Применение лимонной кислоты и ее солей в качестве основного компонента буферной системы целесообразно, поскольку в этом случае происходит хелатирование двухвалентных ионов М§2+ и Са2+, являющихся важнейшими коферментами пируватдегидрогеназного комплекса ассоциированных с БВ анаэробов. Пируватдегидрогеназная реакция при БВ является одним из важнейших патогене­тических звеньев заболевания. В результате реакции происходит утилизация анаэробами пиро­виноградной кислоты с образо­ванием ацетил-СоА. Последний используется ассоциированной с БВ анаэробной микрофлорой для синтеза жирных кислот с корот­кой углеродной цепочкой. В ус­ловиях снижения концентрации ПВК под влиянием фермента лак­татдегидрогеназы активируется обратная реакция образования из молочной кислоты ПВК. Таким образом, при БВ происходит исто­щение пула этих двух важнейших метаболитов на уровне влагалища. Применение лимонной кислоты в качестве хелатора приводит к повышению пула лактата и ПВК в ВЖ вследствие ингибирования пируватдегидрогеназной реакции. Происходит ограничение контакта между анаэробной микрофлорой и ПВК, что приводит к нарушению энергоснабжения и метаболизма анаэробов. ПВК при ограничении ее утилизации микроорганизмами используется эпителием влагалища в реакциях глюконеогенеза и ре­синтеза гликогена - основного суб­страта для образования молочной кислоты. Восстановление концен­трации гликогена в поверхностных слоях эпителия влагалища является одним из важнейших механизмов восстановления нормоценоза, по­скольку ацидофильная флора вла­галища использует его в процессах гомоферментного брожения и, со­ответственно, в энергообеспечении процессов размножения микроб­ной биомассы. Образующийся в процессе этого лактат переходит в пируват, и в дальнейшем в клетках эпителия замыкается цикл исполь­зования глюкозы.

В последние годы в мире возрас­тает интерес к препаратам, повы­шающим кислотность влагалищ­ной жидкости. Недавно в Италии зарегистрирован новый препарат VITAgyn C (Farma-Derma s.r.l., Италия), главным компонентом которого является аскорбиновая кислота. Этот препарат исполь­зуют для обработки влагалища с целью восстановления лактоба­циллярной флоры. Как сообща­ется в зарубежных источниках, VITAgyn C помогает в лечении и предупреждении БВ, микотиче­ских вагинитов и рекуррентных инфекций уринарного тракта. Вос­становление кислой pH влагалища в диапазоне 3,8-4,4 предотвраща­ет рост микроорганизмов, ассо­циированных с БВ. Кислая среда создает неблагоприятные условия для колонизации E. coli и, таким образом, предупреждает развитие рецидивирующих инфекций мо­чевых путей. Кислая реакция вла­галища нейтрализует факторы ви­рулентности Trichomonas vaginalis и предотвращает инвазию грибов Candida в эпителий влагалища. Витамин C поддерживает клеточную регенерацию и образование колла­гена, стимулируя синтез белково­го РНК. Кроме того, аскорбиновая кислота стимулирует клеточный иммунитет, активизируя хемотак­сис и фагоцитоз нейтрофилов и макрофагов (фагоцитов), потен­цирует промежуточный клеточ­ный иммунитет. Мальтодекстрин создает метаболический субстрат (экзогенный глюкозный) для лак­тобактерий. Терапия БВ с помощью VITAgyn C проводится путем введения 1 овулы через день в те­чение 20 дней. Для профилактики БВ, вульво-вагинальных микозов (ВВМ) и рекуррентных мочевых инфекций следует применять по 1 овуле 2 раза в неделю в течение 12 недель или дольше. Аналогичный препарат - Femiprim - выпускается в Бельгии, содержит 250 мг аскорбиновой кислоты и назначается по тем же показаниям по 1 вагинальной овуле 1 раз в день в течение 6 дней. В России зарегистрирован препа­рат Вагинорм-С (Vagi-C) производства компании «Полихем С.А.» (Люксембург). Активным вещест­вом вагинальных таблеток Вагинорм-С является ретардная форма L-аскорбиновой кислоты (250 мг). Эффективность и безопасность вагинальных таблеток с витами­ном С в лечении БВ была изучена E. Petersen и P Magnani (2004) [7] в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании. Эффективность те­рапии оценивалась по воздействию на четыре главных клинических симптома БВ. Результаты показали статистически значимое различие между группой терапии и группой плацебо. По окончании терапии в группе витамина C бактериаль­ный вагиноз верифицировался лишь у 14% пациенток, в то время как в группе плацебо - у 35,7%. Ключевые клетки и бактерии ис­чезли у 79% и 53% и у 77% и 54% пациенток в группах витамина С и плацебо соответственно. Значе­ние pH влагалища значимо умень­шилось в обеих группах, но коли­чество больных с pH > 4,7 спустя 1 неделю после прекращения ле­чения было существенно меньше в группе витамина C (16,3%), чем в группе плацебо (38,6%). Нежела­тельные явления на фоне терапии наблюдались у 4 пациенток: у двух в группе плацебо (зуд, цистит) и у двух в группе витамина C (кандидоз). Эффективность терапии препаратом Вагинорм-С составила 86%, плацебо - 8%. Частота побоч­ных эффектов была сопоставима в обеих группах: у 8,8% женщин из группы плацебо и у 10,6% женщин, применявших Вагинорм-С.

Роль модуляции кислотности ВЖ в терапии БВ с применением ас­корбиновой кислоты нами неод­нократно освещалась [8, 9]. Ос­новным эффектом Вагинорма-С, по мнению исследователей, явля­ется непосредственное снижение рН среды влагалища. В результате закисления среды происходит вы­раженное подавление роста анаэ­робных бактерий и в то же время восстановление нормальной лак­тобациллярной микрофлоры вла­галища, для которой кислая среда является оптимальной.

Достоинством препарата Вагинорм-С является то, что таблет­ка растворяется постепенно. Это обеспечивает пролонгированное действие препарата в течение суток и предотвращает раздраже­ние вагинального эпителия. Вагинорм-С может успешно при­меняться в течение длительного времени, что очень важно при бе­ременности, а также у пациенток с постоянно нестабильной ваги­нальной флорой, то есть склон­ных к рецидивирующему БВ. В подобных случаях невозможно постоянное применение антибио­тиков или других препаратов, обладающих большим количеством противопоказаний и осложне­ний. В качестве хорошо перено­симого эффективного лечения, не имеющего противопоказаний к длительной терапии, можно рекомендовать Вагинорм-С. Он может стать препаратом выбора, особенно при профилактическом лечении в целях предотвращения очередного рецидива БВ.

Если эффективность лечения БВ оценивается по эрадикации па­тогенной флоры, то длительность сохранения положительного эф­фекта лечения зависит от восста­новления лактобактериальной флоры влагалища, а также ее ка­чества (способности продуци­ровать пероксидазу и бактери­цидные вещества). Доказано, что именно у женщин с нестабиль­ными и функционально неполно­ценными лактобактериями чаще возникают рецидивы БВ. Иногда после проведенного лечения об­наруживаются микроорганизмы, похожие на лактобактерии, однако не обладающие характерными для лактобактерий протективными свойствами. В этих случаях прово­дятся повторные курсы терапии. При этом определенные трудно­сти вызывает подбор препарата, поскольку не все существующие препараты хорошо переносятся больными. Использование Ваги- норма-С позволяет добиться вы­сокой приверженности больных лечению, поскольку при примене­нии препарата растут лактобак­терии, способные продуцировать пероксидазу и бактерицидные ве­щества, что существенно снижает частоту рецидивов БВ. К тому же препарат хорошо переносится, а частота побочных эффектов сравнима с плацебо.

Следует учитывать, что Вагинорм-С не показан для лечения кандидоза, так как аскорбиновая кислота, в отличие от молочной, не является антисептиком. Из­вестно, что грибы способны раз­множаться при любом уровне pH среды. Лечение БВ любым спосо­бом (в том числе с использовани­ем Вагинорма-С) может привести к манифестации кандидоза. Не секрет, что у женщин с БВ часто возникает колонизация Candida albicans, которая нередко протека­ет асимптомно, что связано с вы­делением при БВ нежелательной бактериальной флорой большого количества анаэробных факторов, сдерживающих рост грибка. После проведенного лечения количество анаэробных факторов уменьшает­ся, что приводит к активации кандидоза.

К сожалению, доказательные рандомизированные контроли­руемые исследования эффективности аскорбиновой кислоты при ВВМ отсутствуют. Вот почему мы сталкиваемся с противоречивыми мнениями: одни авторы считают, что в лечении и предупреждении кандидоза можно использовать препараты аскорбиновой кислоты, другие утверждают, что нельзя. Где же истина?

Выбор терапии в каждом конкрет­ном случае зависит от тяжести и длительности БВ, приверженнос­ти пациентки лечению, а также от анамнеза, прежде всего нали­чия соответствующих факторов риска. Подчеркнем: нарушенная вагинальная флора, в особеннос­ти БВ, является фактором риска развития различных инфекцион­ных осложнений как вовремя бе­ременности, так и во время родов, послеродового периода или при проведении оперативных вмеша­тельств. Именно поэтому к факту нарушенной вагинальной флоры у данного контингента пациенток следует проявить максимальную настороженность и при выявле­нии - лечить.

Кроме эффекта окисления вита­мин С предположительно оказы­вает комплексное положительное воздействие на шейку матки, сли­зистую оболочку влагалища и, в особенности, на оболочки плод­ного яйца. Однако эта гипотеза требует доказательств и, соответ­ственно, проведения дополнитель­ных исследований.

G. Miniello (2007) [10] предложил использовать комбинацию витами­на С и цитрата серебра в виде ваги­нального крема для профилактики рецидивов БВ после стандартного лечения. Ионы серебра оказывают антибактериальное и антифунгальное действие: связываясь с бактериальными и грибковыми протеи­нами, они оказывают разрушающее действие на клеточную мембрану микробной или грибковой клетки, а также могут проникать внутрь клеток микроорганизмов, нарушая синтез ДНК или приводя к ее де­натурации. Денатурация РНК се­ребром способствует нарушению синтеза определенных протеинов патогенных бактерий. G. Miniello надеется, что предложенная им мо­дификация профилактики БВ окажется достаточно эффективной. Для подтверждения данного пред­положения требуются доказатель­ные исследования.

В Италии женщинам в качестве средства для интимной гигиены предлагаются растворы фитоэкс­трактов, в состав которых вхо­дит молочная кислота. Например, NormoVagin P (Pharma, Италия) содержит экстракты ромашки, ка­лендулы, гамамелиса, эхинацеи, мальвы, эссенциальное масло мелалеука, молочную кислоту, полисорбат 20, бензиловый спирт и целый ряд других ингредиентов. Данное средство рекомендуется для интравагинального гигиенического применения для интимного туале­та, а также для профилактики раз­личных инфекций, а в некоторых случаях - для поддержания нор­мальной микроэкологии влагали­ща после лечения инфекций.

Таким образом, кислая среда вла­галища является важным с па­тогенетической точки зрения и совершенно необходимым факто­ром для поддержания локального гомеостаза вагинального биото­па. Именно поэтому применение кислотосодержащих препаратов в составе комплексной терапии бак­териального вагиноза является эф­фективным, безопасным и недоро­гим методом лечения заболевания, что подтверждено результатами многочисленных исследований.

ЛИТЕРАТУРА

Молчанов О.Л. Биологические и биохимические свойства влагалищной жидкости у здоровых небеременных женщин в репродуктивном возрасте: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. СПб., 2000.

Andersch B., Forssman L., Lincoln K., Torstensson P. Treatment of bacte­rial vaginosis with an acid cream: a comparison between the effect of lactate-gel and metronidazole // Gynecol. Obstet. Invest. 1986. Vol. 21. № 1. P. 19-25.

Holst E., Brandberg A. Treatment of bacterial vaginosis in pregnancy with a lactate gel // Scand. J. Infect. Dis. 1990. Vol. 22. № 5. P. 625-626.

Andersch B., Brandberg A., Holst E. Treatment of bacterial vaginosis - an acid gel as an alternative to antibiotic treatment // Lakartidningen. 1990. Vol. 87. № 7. P. 465-468.

Milani M., Barcellona E., Agnello A. Efficacy of the combination of 2 g oral tinidazole and acidic buffering vaginal gel in comparison with vaginal clindamycin alone in bacterial vaginosis: a randomized, inves­tigator-blinded, controlled trial // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003. Vol. 109. № 1. P. 67-71.

Brandt M., Hoyme U.B., May T.W., Lohmann K. Metronidazole ad- ministrered intravaginally vs orally in treatment of bacterial vaginosis followed by prophylaxis of recurrence with lactic acid. A prospective randomized double blind placebo-controlled multicenter study. Mon­terey, 2006.

Petersen E.E., Magnani P Efficacy and safety of vitamin C vaginal tab­lets in the treatment of non-specific vaginitis. A randomised, double blind, placebo-controlled study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004. Vol. 117. № 1. P. 70-75.

Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. СПб.: Нева-Люкс, 2001. 364 с.

Молчанов О.Л., Тимошенкова Ю.Л., Абашин В.Е. О роли модуляции кислотности влагалищной жидкости в терапии бактериального вагиноза // Гинекология. 2010. Т. 12. № 1. С. 33-36.

Miniello G. Unita Operativa di Ginecologia e Ostetricia 4a, Universita degli studi di Bari // La Colposcopia in Italia. 2007. Vol. XXI. № 2. P. 17-21.