ЕНДОТЕЛІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ - ФАРМАКОЛОГІЧНА МІШЕНЬ ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЇ ЕНЦЕФАЛОПАТІЇ
С. М. Кузнєцова, В. В. Кузнєцов, Д. В. Шульженко,
В. П. Чижова, М. С. Егорова,
А. Г. Скрипченко

                                                                  ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГІЇ ім. Б.М. МАНЬКОВСКОГО 2015, ТОМ 3, № 4

 

 

С.М. Кузнецова, В.В. Кузнецов, Д.В. Шульженко, В.П. Чижова, М.С. Егорова, А.Г. Скрипченко

ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев

                                                                                                              

                                                                                                 Эндотелиймаэстро кровообращения.

                                                                                                                        Дж. Вейн, 2001 г.

 

Резюме. В статье представлены результаты сравнительного анализа влияния препаратов Капикора и Милдроната в комплексном клинико-инструментальном обследовании 45 пациентов пожилого возраста (средний возраст 64,з±з,8 года) с дисциркуляторной атеросклеротической энцефалопатией I-II ст. (ДЭ). Первая группа (25 пациентов) получала препарат Капикор по 2 капсулы 2 раза в день (30 дней); вторая группа (20 пациентов) получала препарат Милдронат 500 мг по 1 капсуле 2 раза в день (30 дней).

У больных ДЭ I-II ст. под влиянием Капикора улучшается долговременная память, внимание, церебральная гемодинамика за счет увеличения ЛССК преимущественно в экстракраниаль­ных сосудах каротидного бассейна и уменьшения индексов периферического сопротивления в отдельных сосудах головного мозга, а также вследствие улучшения капиллярного кровообра­щения. Капикор повышает функциональную активность эндотелия, вызывает реорганизацию структуры биоэлектрической активности головного мозга, уменьшая мощность медленных ритмов на фоне увеличения частоты и мощности в диапазоне альфа-ритма. Капикор нормали­зует вегетативную регуляцию сердца за счет активизации парасимпатического звена вегетатив­ной нервной системы и повышает уровень ауторегуляции мозгового кровообращения.

Ключевые слова: пациенты пожилого возраста, дисциркуляторная атеросклеротическая эн­цефалопатия, Капикор, Милдронат.

В настоящее время цереброваскулярные заболевания представляют одну из наиболее актуальных проблем современной невроло­гии, учитывая высокую распространенность этой патологии. Наиболее частое проявление цереброваскулярных заболеваний — дисцир­куляторная энцефалопатия (ДЭ) [8]. Основ­ными факторами, приводящими к развитию ДЭ, являются атеросклероз, сахарный диабет и артериальная гипертензия [13]. Дисфункция эндотелия рассматривается как важное зве­но в патогенезе хронической ишемии мозга и, в частности, атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатии [10, 16, 20].

Согласно современным представлениям, эндотелиальные клетки — автономный сер­дечно-сосудистый эндокринный орган с вы­раженной метаболической активностью, вы­полняющий ряд важнейших функций [14, 29, 30, 32]. Эндотелиоциты синтезируют факторы, влияющие на тонус гладкой мускулатуры, ге­мостаз, пролиферацию, ангиогенез, иммун­ную систему (табл. 1) [5, 22].

К настоящему времени установлена роль эндотелия в поддержании гомеостаза путем сохранения динамического равновесия между разнонаправленными процессами [3, 17, 28]. Эндотелий участвует в:

- регуляции вазодилятации и вазоконстрикции, высвобождении сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов, модулиро­вании сократительной активности гладко­мышечных клеток;

- поддержании гемостаза (синтез и ингиби­рование факторов агрегации тромбоцитов, факторов фибринолиза, про- и антикоагу­лянтов);

- регуляции иммунной системы (выработка про- и противовоспалительных факторов, регуляция сосудистой проницаемости, ак­тивности Т-лимфоцитов);

- процессах ремоделирования сосудов (син­тез и ингибирование факторов пролифера­ции, ангиогенез).

Механизмы, определяющие эндотелиаль­ную дисфункцию, — это нарушение биодо­ступности N0 за счет снижения синтеза N0; уменьшение плотности на поверхности эндоте­лиальных клеток мускариновых и брадикининовых рецепторов; увеличение деградации N0; повышение эндотелиальными клетками вазоконстрикторных веществ, в частности эндотелина-1; нарушение целостности эндотелия, что ведет к непосредственному взаимодействию циркулирующих веществ с гладкомышечными клетками, вызывает их сокращение и повыше­ние активности АПФ на поверхности эндотели­альных клеток [3, 6, 18, 31].

Таблица 1 Факторы, синтезируемые эндотелиоцитами и регулирующие их функцию

Факторы, влияющие на тонус гладкой мускулатуры

Констрикторы

Дилататоры

Эндотелин

Оксид азота

Ангиотензин ІІ

Простациклин (PGI2)

Тромбоксан А2

Ацетилхолин

 

Эндотелиальный фактор деполяризации (EDHF)

Факторы гемостаза

Протромбогенные

Антитромбогенные

Тромбоцитарный ростовой фактор (PDGF)

Оксид азота

Ингибитор активатора плазминогена

Тканевой активатор плазминогена

Фактор Виллебранда

Простациклин (PGI2)

Ангиотензин IV

 

Эндотелин-1

 

Факторы, влияющие на рост и пролиферацию (ангиогенез)

Стимуляторы

Ингибиторы

Эндотелин-1

Оксид азота

Ангиотензин II

Простациклин (PGI2)

Супероксидные радикалы

С-натрийуретический пептид

Факторы, влияющие на воспаление и иммунную систему

Стимуляторы

Ингибиторы

Фактор некроза опухоли

Оксид азота

Супероксидные радикалы

С-натрийуретический пептид

Важным биологически активным веще­ством, вырабатываемым эндотелием, являет­ся оксид азота, характеризующийся широким спектром биологического действия. Эндоте- лийзависимая вазодилятация связана с син­тезом в эндотелии преимущественно трех основных веществ: монооксида азота (N0), эн­дотелиального гиперполяризующего фактора (ED ОТ) и простациклина [22]. Ацетилхолин, АТФ, гипоксия, механическое воздейсвие вы­зывают стимулированную секрецию N0, опос­редованную системой вторичных мессендже­ров. N0 является мощным вазодилятатором и тормозит процессы ремоделирования сте­нок сосудов, подавляет пролиферацию гладко­мышечных клеток, адгезию и агрегацию тром­боцитов [2, 4, 24, 28, 31]. Одним из важных механизмов, определяющих эндотелиальную дисфункцию, является недостаточная про­дукция N0. N0 обладает антиоксидантным действием и участвует во многих процессах в нервной и иммунной системах [21].

Эндотелиальная дисфункция является уни­версальным механизмом патогенеза и про­грессирования артериальной гипертензии, атеросклероза, цереброваскулярных заболева­ний, и эти заболевания усугубляют эндотели­альное повреждение [5, 14]. Так, дефицит Nускоряет развитие и прогрессирование атеро­склероза [29, 30, 32].

Изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний привело к формированию концепции об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения про­цессов, формирующих сердечно-сосудистую патологию. Дисфункция эндотелия является ранней фазой повреждения сосудистой стен­ки, что в дальнейшем ведет к развитию ате­росклероза, артериальной гипертензии [4]. Эндотелиальная дисфункция — это дисбаланс физиологических механизмов и биологиче­ских веществ, обеспечивающих гомеостаз и регулирующих тонус сосудов. Поэтому кор­рекция дисфункции эндотелия — важное на­правление терапии сердечно-сосудистых за­болеваний [11].

Фармакологические методы коррекции эндотелиальной дисфункции у больных хро­нической ишемией мозга предусматривают устранение агрессивных для эндотелия фак­торов (гиперлипидемия, снижение АД, гипергликемия и др.) и нормализацию синтеза эн­дотелиального N0 [24, 33].

В середине 70-х годов в Латвийском Ин­ституте органического синтеза профессором И.Я. Калвиньшем с сотрудниками был раз­работан лекарственный препарат с между­народным названием мельдоний. Это ле­карственное средство широко используется в медицинской практике с 1984 года под на­званием Милдронат, а с недавнего времени и под названием Вазонат [12]. Механизм дей­ствия мельдония обусловлен ингибированием гамма-бутиробетаин-гидроксилазы, которая превращает у-бутиробетаин (ГББ) в карнитин. В результате этого постепенно (в течение 10 дней) происходит снижение концентрации карнитина и накопление ГББ, что приводит к снижению (3-окисления жирных кислот и оп­тимизации энергопроизводства в зонах ише­мии за счет активации аэробного синтеза энер­гии. ГББ активирует процессы биосинтеза N0 (рис. 1) [12, 26].

Эфиры ГББ, взаимодействуя с рецептора­ми эндотелия кровеносных сосудов, вызы­вают индукцию биосинтеза N0-радикалов. Структура этилового эфира у-бутиробетаина в определенной степени напоминает струк­туру ацетилхолина. Эфиры ГББ связываются с ацетилхолиновыми рецепторами и являют­ся мощными агонистами М-ацетилхолиновых рецепторов [26]. Молекулярная структура ГББ позволяет связываться с активным центром ацетилхолинэстеразы, что увеличивает содер­жание ацетилхолина и активирует холинерги­ческую систему [19].

В 2000-х годах создана инновационная ком­бинация мельдония и ГББ с целью быстрого комплексного воздействия на различные звенья патогенеза ишемических состояний. В 2013 году препарат с торговым названием Капикор (содер­жит мельдония дигидрат — 180 мг, гамма-бутиробетаина дигидрат — 60 мг) зарегистрирован в Украине [19]. Механизм действия Капикора обусловлен быстрым накоплением высоких концентраций эфиров ГББ, т.к. мельдоний бло­кирует гидроксилирование ГББ. Эфиры ГББ связываются с М-ацетилхолиновыми рецепто­рами, происходит активация эндотелиального синтеза оксида азота и биосинтез оксида азота. Окись азота вызывает вазорелаксацию и другие NO-зависимые механизмы. Таким образом, комбинация мельдония и у-бутиробетаина спо­собствует в большей степени физиологическо­му образованию эфиров ГББ и более активному синтезу оксида азота, что обеспечивает более мощное кардио- и церебропротекторное влия­ние Капикора по сравнению с действием только мельдония [7, 9, 19, 26]. Итак, биохимический механизм действия Капикора:

  • угнетение гидроксилирования у-бутиробетаина в карнитин (уменьшается количество фермента у-бутиробетаин- гидроксилазы);
  • увеличивает образова­ние эфиров у-бутиро- бетаина (действие на М-холинорецепторы, эстераза ГББ гидроли­зует связанные с рецеп­торами эфиры подобно антихолинэстеразе);
  • эфиры у-бутиробетаина — мощные NO-зави­симые вазорелаксанты;
  • усиливает вазорелаксантный эффект у-бутиробетаина;
  • увеличивает синтез N0.    Цель работы — срав­нительный анализ влия­ния Капикора и Милдроната на функциональное состояние центральной нервной и сердечно-со­судистой систем у лиц с атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатией I-II ст.

Материал и методы исследования

Проведено комплексное клинико-инстру­ментальное обследование 45 пациентов пожи­лого возраста (средний возраст 64,3±3,8 года) с дисциркуляторной атеросклеротической энцефалопатией I-II ст. (ДЭ). 1-я группа (25 па­циентов) получала препарат Капикор по 2 капсулы 2 раза в день (30 дней); 2-я группа (20 пациентов) получала препарат Милдронат 500 мг по 1 капсуле 2 раза в день (30 дней).

Для анализа влияния Капикора и Милдроната на функциональное состояние мозга, кар­диальную гемодинамику и эндотелиальную функцию у больных ДЭ I-II ст. проводилось комплексное обследование, включающее:

  • клинико-неврологический осмотр;
  • нейропсихологическое тестирование (тест Лурия, тест Мюнстерберга, шкала тревоги Спилберга-Ханина);
  • анализ биоэлектрической активности моз­га методом компьютерной ЭЭГ на 16-ка­нальном электроэнцефалографе Neurofax EEG-1100K; NIHON KOHDEN, Япония;
  • исследование мозгового кровотока мето­дом ультразвукового дуплексного сканиро­вания экстра- и интракраниальных отделов магистральных артерий головы и шеи на приборе Philips EnVisor (PHILIPS);
  • определение состояния центральной и кардиальной гемодинамики (холтеровское мониторирование ЭКГ на аппара­те «Кардиотехника-04» (ЗАО «Инкарт»), эхокардиография на приборе Toshiba Aplio 300);
  • изучение функции эндотелия методом лазерной допплеровской флоуметрии (BLF-21D, Transonic Systems Inc., США) по методике, разработанной в отделе кли­нической физиологии и патологии вну­тренних органов института геронтологии НАМН Украины [15];
  • состояние микроциркуляции бульбарной конъюнктивы с использованием телевизи­онной щелевой лампы фирмы Zeiss (Герма­ния) с регистрацией изображения с помо­щью прикладных компьютерных программ;
  • статистическая обработка данных с по­мощью пакета прикладных программ Statistica 6,0 StatSoft USA.

Результаты и их обсуждение

Одним из проявлений хронической ишемии мозга являются эмоционально-мнестические изменения [1, 23]. При ДЭ Ш ст. отмечаются функционально-метаболические нарушения, где ведущую роль играет снижение уровня ма­кроэргов — АТФ и креатинфосфата и снижение функциональной активности холинергической системы [25]. Учитывая энергокоррегирующее и холинергическое действие Капикора, про­веден анализ влияния препарата на нейропси­хологическое состояние у больных ДЭ Ш ст. Установлено, что под влиянием Капикора и Милдроната отмечается улучшение кратко­временной и долговременной памяти, сниже­ние уровня реактивной и личностной тревож­ности (рис. 2, табл. 2).

У больных ДЭ Ш ст. курсовой прием Капи­кора и Милдроната вызывает некоторое сниже­ние реактивной и личностной тревоги (табл. 2) и более активное под влиянием Капикора.

Важным показателем интенсивности фор­мирования мнестических процессов является уровень внимания. Курсовой прием Капикора и Милдроната у больных ДЭ Ш ст. активизирует внимание. У 50% больных ДЭ Ш ст. под влияни­ем Милдроната и у 40% под влиянием Капикора нормализуются показатели внимания (табл. 3).

Краткосрочная память

КАПИКОР             МИЛДРОНАТ

■ до лечения ■ после лечения

Долговременная память

                                                                                   Капикор                                                           Милдронат

■ до лечения ■ после лечения

 

Рисунок 2 Динамика показателей теста Лурия у больных дисциркуляторной энцефалопатией І-ІІ ст. под влиянием терапии Капикором и Милдронатом

Таблица 2 Динамика показателей шкалы тревоги Спилберга-Ханина у больных дисциркуляторной энцефалопатией І-ІІ ст. под влиянием терапии Капикором и Милдронатом

Тип и выраженность тревожности

Капикор

Милдронат

До

лечения

После

лечения

До

лечения

После

лечения

Реактивная

тревож­

ность

низкая

24%

32%

20%

25%

умеренная

28%

44%

35%

40%

высокая

48%

24%

45%

35%

Личностная

тревож­

ность

низкая

12%

28%

5%

20%

умеренная

40%

48%

35%

45%

высокая

56%

32%

60%

35%

Таблица 3 Динамика показателей внимания (тест Мюнстерберга) у больных дисциркуляторной энцефалопатией І-ІІ ст. под влиянием терапии Капикором и Милдронатом

Характеристика

Капикор

Милдронат

 

До

После

До

После

 

уровня внимания

 

лечения

лечения

лечения

лечения

 

Снижено выраженно

48%

28%

25%

5%

 

Умеренно снижено

40%

20%

55%

25%

 

Норма

12%

52%

20%

70%

 

 

Проведен анализ влияния Капикора и Милдроната на различные уровни регуляции и функционирования церебральной и карди­альной гемодинамики у больных дисциркуля­торной энцефалопатией І-ІІ ст. Влияние Капи­кора на мозговое кровообращение оценивалось по данным морфо-функционального состояния церебральных сосудов и скоростным показа­телям. Анализ размеров комплекса «интима- медиа» (КИМ) общей сонной артерии свиде­тельствует о том, что размеры КИМ у больных ДЭ І-ІІ ст. составляют в среднем 0,94±0,05 мм, что соответствует нормальным показателям.

У 31% больных диагностированы атероскле­ротические бляшки различных типов (рис. 3) и преимущественно стенозы до 50%, не влия­ющие на кровоток, и только у 1 (2,2%) больно­го — стеноз 60%.

 

                                                                                       правая ОСА                                                     левая ОСА

■ нет бляшек П гетерогенные ■ гипоэхогенные ■ гиперэхогенные

Рисунок 3 Частота и характеристика атеросклеротических бляшек у больных ДЭ І-ІІ ст.

Характеристика размеров КИМ, частота атеросклеротических бляшек и стенозов ОСА свидетельствуют о начальных атеросклероти­ческих поражениях сосудов головного мозга у обследованных больных.

Следует отметить, что под влиянием Капикора и Милдроната не отмечено статистически достоверных изменений структурно-морфо­логических характеристик экстракраниаль­ных каротидных сосудов мозга (КИМ, частота атеросклеротических бляшек, размеры стено­зов) у больных ДЭ І-ІІ ст. Сравнительный ана­лиз курсового влияния Капикора и Милдроната на мозговое кровообращение у больных дисциркуляторной энцефалопатией І-ІІ ст. свидетельствует о том, что Капикор оказывает более выраженное, чем Милдронат, влияние на скоростные показатели кровотока и пери­ферическое сопротивление в сосудах каротид­ного и вертебро-базилярного бассейнов. Так, под влиянием Капикора статистически досто­верно увеличивается линейная систолическая скорость кровотока (ЛССК) в двух ВСА, в пра­вой ПМА и СМА (табл. 4), снижается перифе­рическое сопротивление: пульсаторный ин­декс (Pi) в двух ОСА, СМА, правых вСа и ПМА, в левой ПА и ОА и индекс резистентности (Ri) в левой ОСА и правых ВСА и СМА (табл. 5-6).

У больных ДЭ 1-11 ст. Милдронат увеличи­вает ЛССК только в левой ВСА и правой ЗМА и статистически достоверно снижается пери­ферическое сопротивление (Ri) в правой ПМА (табл. 4-6).

Таблица 4 Динамика ЛССК у больных ДЭ І-ІІ ст. под влиянием курсового приема Капикора и Милдроната

 

 

КАПИКОР

МИЛДРОНАТ

 

 

До

После

До

После

 

 

лечения

лечения

лечения

лечения

ОСА

Правая

74,3±4,6

71,5±2,6

68,3±3,9

66,1±3,8

Левая

75,4±3,7

78,2±3,3

80,3±5,6

76,3±6,1

ВСА

Правая

67,2±2,6

78,7±2,1*

67,5±3,8

70,6±3,3

Левая

69,5±2,4

76,9±2,1*

68,2±3,4

75,4±1,9*

ПА

Правая

37,7±2,7

39,3±3,1

39,0±2,5

38,6±1,7

Левая

44,6±1,9

45,6±2,1

41,4±2,9

38,9±2,9

ПМА

Правая

78,9±3,9

89,5±3,3*

84,9±4,8

84,4±6,2

Левая

85,8±4,1

83,0±3,5

76,2±5,3

78,1±8,3

СМА

Правая

87,4±2,6

96,7±3,0*

89,6±6,6

88,3±7,0

Левая

89,7±3,3

94,6±3,9

87,9±4,7

87,6±5,7

ЗМА

Правая

55,2±2,1

56,8±3,5

52,4±3,2

65,3±4,0*

Левая

57,1±3,3

56,7±2,5

55,8±3,4

57,0±3,2

ОА

55,7±2,8

54,6±3,9

50,6±3,8

50,8±4,3

 

Таблица 5 Динамика пульсаторного индекса (Рі) у больных ДЭ І-ІІ ст. под влиянием курсового приема Капикора и Милдроната

 

 

КАПИКОР

МИЛДРОНАТ

 

 

До

После

До

После

 

 

лечения

лечения

лечения

лечения

ОСА

Правая

1,71±0,1

1,46±0,08*

1,48±0,1

1,46±0,1

Левая

1,51±0,07

1,35±0,07*

1,42±0,08

1,35±0,08

ВСА

Правая

1,04±0,05

0,93±0,04*

0,84±0,03

0,88±0,06

Левая

0,97±0,05

0,88±0,04

0,87±0,04

0,85±0,04

ПА

Правая

1,18±0,09

1,05±0,07

1,24±0,1

1,11±0,08

Левая

1,14±0,07

0,99±0,05*

0,96±0,06

1,03±0,05

ПМА

Правая

0,95±0,09

0,79±0,07*

0,87±0,07

0,72±0,06*

Левая

0,92±0,12

0,86±0,04

0,77±0,1

0,74±0,05

СМА

Правая

0,88±0,03

0,74±0,03*

0,79±0,07

0,74±0,04

Левая

0,86±0,05

0,74±0,03*

0,72±0,03

0,74±0,05

ЗМА

Правая

0,80±0,05

0,77±0,05

0,77±0,03

0,78±0,04

Левая

0,83±0,05

0,78±0,03

0,72±0,03

0,72±0,04

ОА

0,84±0,05

0,75±0,05*

0,73±0,03

0,76±0,03

 

Таблица 6 Динамика индекса резистентности (Ri) у больных ДЭ І-ІІ ст. под влиянием курсового приема Капикора и Милдроната

 

 

КАПИКОР

МИЛДРОНАТ

 

 

До

После

До

После

 

 

лечения

лечения

лечения

лечения

ОСА

Правая

0,73±0,02

0,70±0,02

0,71±0,02

0,72±0,02

Левая

0,72±0,01

0,67±0,01*

0,66±0,02

0,65±0,03

ВСА

Правая

0,61±0,02

0,57±0,01*

0,55±0,01

0,56±0,03

Левая

0,58±0,02

0,56±0,02

0,55±0,02

0,55±0,02

ПА

Правая

0,66±0,02

0,62±0,02

0,65±0,03

0,63±0,02

Левая

0,63±0,02

0,61±0,02

0,59±0,03

0,62±0,02

ПМА

Правая

0,59±0,02

0,56±0,04

0,56±0,01

0,52±0,02*

Левая

0,58±0,04

0,56±0,04

0,54±0,05

0,52±0,02

СМА

Правая

0,56±0,01

0,51±0,01*

0,52±0,02

0,51±0,02

Левая

0,55±0,02

0,52±0,02

0,52±0,02

0,52±0,02

ЗМА

Правая

0,54±0,03

0,52±0,02

0,53±0,02

0,51±0,02

Левая

0,55±0,02

0,55±0,02

0,51±0,01

0,50±0,02

ОА

0,55±0,02

0,52±0,02

0,51±0,02

0,51±0,02

Примечание к табл. 4-6. * — Статистически достоверные различия между показателями до и после лечения препарата­ми Капикор и Милдронат.

Формирование атеросклеротического про­цесса ассоциируется с эндотелиальной дис­функцией. Эндотелиальная дисфункция пре­пятствует адекватной регуляции мозгового кровообращения. Нарушение ауторегуляции церебральной перфузии является предикто­ром развития дисциркуляторной атероскле­ротической энцефалопатии [16].

Анализ функционального состояния эндо­телия по данным объемной скорости кожного кровотока в покое и при проведении пробы с постокклюзионной гиперемией (рис. 4) по­казал, что у больных ДЭ І-ІІ ст. снижена объем­ная скорость кожного кровотока (ОСКК) как в исходном состоянии (в покое), так и на пике реактивной гиперемии по сравнению с кон­трольной группой пожилого возраста.

Так, в группе больных ДЭ І-ІІ ст. показа­тель объемной скорости кожного кровотока в исходном состоянии составляет 1,о±о,1 мл/ (мин.100 г), у здоровых лиц того же возраста (КГ) — 1,31±о,04 мл/(мин-юо г) (р<о,05). По­сле окклюзии максимальные цифры ОССК со­ставляли: у больных ДЭ І-ІІ ст. — 5,6±о,4 мл/ (мин.100 г), в КГ — 6,10±о,24 мл/(мин.100 г) (р<о,05). Показатели прироста ОСКК соста­вили соответственно 4,20±о,20 и 4,8±о,44 мл/ (мин.100 г). Восстановительный период так­же достоверно меньше у больных ДЭ І-ІІ ст. по сравнению с КГ, что указывает на уменьшение вазорелаксации, которая может быть обуслов­лена пониженной секрецией N0.

Итак, представленные данные свидетель­ствуют о наличии эндотелиальной дисфунк­ции у больных ДЭ І-ІІ ст. по сравнению с прак­тически здоровыми лицами соответствующего возраста.

Было проведено исследование влияния Капикора и Милдроната на функциональное состояние эндотелия у больных ДЭ І-ІІ ст. (табл. 7).

Анализ динамики показателей объемной скорости кожного кровотока при проведении пробы с реактивной гиперемией у больных ДЭ І-ІІ ст. после приема Капикора и Милдроната показал статистически достоверное повышение ОСКК в исходном состоянии, более выраженное при приеме Капикора. Такая же закономерность получена и при сопоставле­нии показателей времени наступления пика реактивной гиперемии и продолжитель­ности восстановления ОСКК к исходному уровню, что может свидетельствовать о нор­мализации функционального состояния эн­дотелия (табл. 7).

допплеровской флоуметрии при постишемической пробе, где: 1 — объемная скорость кожного кровотока в исходном состоянии; 2 — биологический ноль; 3 — время до начала постишемического ответа; 4 — время восстановления до исходного кровотока; 5 — время максимального постишемического кровотока; 6 — максимальный постишемический кровоток.

У больных ДЭ І-ІІ ст. изучалось также вли­яние препарата на микроциркуляцию буль­барной конъюнктивы. На фоне терапии Капикором у больных ДЭ І-ІІ ст. отмечается улучшение капиллярного кровотока, характе­ризующееся дилатацией артериол и гомоге­низацией капиллярного кровотока. Пример капилляроскопии бульбарной конъюнктивы до и после лечения Капикором пациентки В., 64 года, представлен на рис. 5.

Таким образом, Капикор у больных ДЭ І-ІІ ст. улучшает эндотелиальную функцию (по данным лазерной допплеровской флуоме- трии) и капиллярный кровоток (по данным капилляроскопии бульбарной конъюнктивы).

Тесные взаимосвязи метаболизма и цере­бральной гемодинамики и влияние Капикора на различные уровни функционирования гемодинамики (от системного до эндоте­лиального) определило целесообразность проведения анализа действия Капикора на структуру биоэлектрической активности го­ловного мозга [25].

Таблица 7 Показатели объемной скорости кожного кровотока при проведении пробы с реактивной гиперемией у больных ДЭ І-ІІ ст. под влиянием курсового приема Капикора и Милдроната

Показатель

Период ис­следования

Милдронат

Капикор

Исходная ОСКК, мл/(мин-100 г)

До лечения

1,0±0,1

0,9±0,1

После

лечения

1,1±0,1

1,1±0,1

д

0,1±0,1

0,3±0,1*

ОСКК на пике реактивной гиперемии, мл/(мин-100 г)

До лечения

5,4±0,5

5,0±0,8

После

лечения

6,1±1,1

5,7±0,6

д

1,8±0,8

1,0±0,4

Время

наступления пика реактивной гиперемии, с

До лечения

11,3±1,8

13,5±0,9

После

лечения

8,6±1,5

10,3±1,5

д

3,8±1,3

3,4±1,4

Время

восстановления,

с

До лечения

98,0±9,4

101,7±11,7

После

лечения

130,6±15,8

142,5±19,6

д

30,1±4,8

46,2±5,4*

Примечание. * — Статистически достоверные различия между показателями в группе Капикора и Милдроната.

У больных ДЭ І-ІІ ст. курсовой прием Капи­кора и Милдроната вызывает реорганизацию биоэлектрической активности головного моз­га (табл. 8-10).

Следует отметить, что под влиянием Капи­кора более выраженные изменения мощности в диапазоне дельта-, альфа 1-, бета 2-ритмов и частоты альфа-ритма отмечаются преиму­щественно в правом полушарии (табл. 8, 9). Так, снижается мощность дельта-ритма во всех областях правого полушария, а в левом полу­шарии только в височной области.

В правом полушарии Капикор увеличи­вает в височной области мощность в диапа­зоне альфа 2- (до лечения — 0,59±0,04 мкВ, после лечения — 0,68±0,03 мкВ), бета 1-рит­мов (о,41±о,о6 мкВ и о,6о±о,05 мкВ соответственно), мощность бета 2-ритма в височной (до лечения — 0,і6±0,02 мкВ, после лече­ния — о,25±о,о6 мкВ) и затылочной (о,17±о,о1 и 0,24±0,04 мкВ соответственно) областях и повышает частоту альфа-ритма в лобной об­ласти (до лечения — 9,47±о,31 Гц, после лече­ния — 10,58±0,2б Гц).

Влияние Милдроната на биоэлектрическую активность головного мозга менее выраже­но и характеризуется снижением мощности дельта-ритма в лобной области двух полуша­рий (справа: до лечения — о,8о±о,о6 мкВ, по­сле лечения — 0,б5±0,07 мкВ; слева: 0,7б±0,02 и о,65±о,о6 мкВ соответственно). Под влияни­ем Милдроната снижается мощность в диапа­зоне тета-ритма в центральной области двух полушарий, в правом полушарии в лобной, височной и затылочной областях и в левом по­лушарии в височной области (табл. 10).

Статистически достоверных изменений мощности в диапазоне других ритмов под влиянием терапии Милдронатом у боль­ных ДЭ І-ІІ ст. не отмечается. Увеличивается частота альфа-ритма в центральных обла­стях двух полушарий (справа: до лечения — 9,б5±0,2 Гц, после лечения — 1о,16±о,18 Гц; сле­ва: 9,74±0,13 Гц и 10,22±о,18 Гц соответственно).

До лечения

Соотношение диаметров артериол и соответствующих венул 1:4. Выражена сетевидная структура сосудов, множе­ственные артериоло-венулярные анастомозы, выражен периваскулярный отек в 1 кв. мм. 10 функционирующих капилляров, (1) кровоток гомогенно-зернистый, в венулах (2) и артериолах определяется сладж-феномен.

После лечения

Соотношение диаметров артериол и соответствующих венул 1:3. Выражена сетевидная структура сосудов, мно­жественные артериоло-венулярные анастомозы, слегка выражен периваскулярный отек в 1 кв. мм. 10 функциониру­ющих капилляров, кровоток гомогенный, сладж-феномен определяется только в венулах (2)

Таблица 8 Динамика мощности дельта-ритма у больных ДЭ І-ІІ ст под влиянием терапии Капикором, мкВ

Области

мозга

До лечения

После лечения

правое

левое

правое

левое

Лобная

0,78±0,09

0,62±0,05

0,61±0,05*

0,61±0,03

0,79±0,09

0,59±0,04

0,62±0,04*

0,61±0,04

0,54±0,1

0,46±0,04

0,43±0,03

0,45±0,03

Центральная

0,76±0,1

0,60±0,05

0,63±0,04

0,58±0,04

0,74±0,08

0,57±0,06

0,59±0,04*

0,53±0,03

Височная

0,55±0,09

0,47±0,05

0,45±0,04

0,51±0,04

0,63±0,07

0,68±0,07

0,48±0,04*

0,50±0,04*

Затылочная

0,71±0,06

0,67±0,05

0,59±0,04*

0,56±0,06

 

Таблица 9 Динамика мощности альфа 1-ритма у больных ДЭ I-II ст. под влиянием терапии Капикором, мкВ

Области

мозга

До лечения

После лечения

правое

левое

правое

левое

Лобная

1,12±0,15

1,1±0,12

1,12±0,15

1,14±0,13

1,21±0,16

1,2±0,14

1,26±0,18

1,29±0,16

0,81±0,12

0,82±0,11

0,80±0,12

0,87±0,08

Центральная

1,15±0,13

1,18±0,17

1,48±0,14*

1,39±0,12

1,54±0,18

1,44±0,16

2,14±0,17*

1,85±0,16*

Височная

0,92±0,17

0,93±0,15

1,11±0,19

1,05±0,18

1,57±0,15

1,24±0,12

1,93±0,16*

1,64±0,15*

Затылочная

1,83±0,12

1,67±0,17

2,33±0,13*

2,16±0,19*

 

Примечание к табл. 8-д. * — Статистически достоверные различия между показателями до и после лечения препаратом Капикор.

Таким образом, у больных ДЭ І-ІІ ст. под влиянием Капикора изменяется мощность основных ритмов ЭЭГ в правом полушарии в 13 областях, в левом — в 6 областях. У боль­ных ДЭ І-ІІ ст. Милдронат изменяет мощность в 7 и 5 областях соответственно. Направлен­ность изменений мощности основных ритмов ЭЭГ под влиянием Капикора и Милдроната однотипна и характеризуется снижением в ди­апазоне медленных ритмов (дельта- и тета-) и ростом мощности в диапазоне альфа- и бе­та-ритмов в отдельных областях на фоне повы­шения частоты альфа-ритма.

Для оценки влияния Капикора на сердеч­но-сосудистую систему у больных ДЭ І-ІІ ст. исследовалась динамика показателей вариа­бельности ритма сердца и структурно-функ­ционального состояния сердца. Значения показателей суточной динамики ЧСС у паци­ентов с ДЭ І-ІІ ст. находились в пределах до­пустимой нормы, регламентируемой Евро­пейскими рекомендациями по амбулаторному мониторированию. После лечения Капикором наблюдалось статистически значимое сни­жение максимальной ЧСС в дневное время (до лечения — 118±4 уд/мин, после лечения — 106±3 уд/мин) и снижение циркадного индек­са (ЦИ — отношение средней дневной ЧСС к средней ночной, норма — 122-142) (до лече­ния — 147±2, после лечения — 122±з). Извест­но, что ЦИ является фундаментальной, «жест­кой константой», отражающей формирование и регуляцию суточного ритма сердца, не зави­сящей от уровня автоматизма интракардиального источника водителя ритма. Изменения ЦИ характерны для больных с выраженными нарушениями центрального и вегетативного звена регуляции ритма сердца. Повышение ЦИ отмечается при заболеваниях, в патогене­зе которых задействовано прогрессирующее поражение интракардиального нервного ап­парата сердца, повышение вагосимпатической регуляции. Клинически это ассоциировано с высоким риском развития жизнеугрожаю­щих аритмий.

У больных ДЭ І-ІІ ст. оценивали такой по­казатель холтеровского мониторирования, как время удлинения QTс, причем принята во внимание его суточная динамика, а также средние, максимальные и минимальные зна­чения. Нормальными значениями длительно­сти интервала QT принято считать 320-440 мс. С интервалом QT связывают такие нарушения, как развитие электрической нестабильности миокарда, аритмий, идиопатической фибрил­ляции предсердий и внезапной сердечной смерти. Так, Капикор у больных ДЭ 1-11 ст. вы­зывает снижение длительности среднего QTc (до лечения — 455±1б мс, после лечения — 373±19 мс), среднего QTc днем и ночью (до ле­чения — 4бо±7 мс, после лечения — 390±11 мс и до лечения — 4б2±13 мс, после лечения — 39б±8 мс соответственно).

Для больных с атеросклеротической ДЭ І-ІІ ст. характерно снижение физиологи­ческой вегетативной регуляции, повышение уровня функциональной активности симпато-адреналовой системы, что повышает риск прогрессирования сердечно-сосудистой пато­логии [27].

Гипоксия мозга приводит к изменениям автономной регуляции сердечно-сосудистой системы, нарушению вариабельности ритма сердца, повышению уровня катехоламинов плазмы и увеличению инцидентности карди­альных аритмий. Исследование вариабель­ности ритма сердца позволяет определить со­стояние вегетативной нервной системы, риск развития кардиальной патологии и дать объ­ективную характеристику адаптивному потен­циалу больных [27].

Установлена связь между предрасположен­ностью к летальным аритмиям и наличием признаков повышенной симпатической или пониженной вагусной активности, что сти­мулирует поиск дальнейших исследований количественных показателей обеспечения вегетативной регуляции. Вариабельность сердечного ритма (ВРС) — один из наиболее многообещающих показателей такого рода — заключается в колебаниях интервала между последовательными ударами сердца, а также колебаниях между последовательными ча­стотами сердечных сокращений. Обнаружена взаимосвязь нарушений ВРС с поражением корковых и подкорковых структур мозга, ги­поталамуса, других центров вегетативной ре­гуляции [27].

Для оценки влияния Капикора на вегетатив­ный статус был проведен анализ вариабель­ности ритма сердца до и после применения данного препарата. Рассчитывали временные и спектральные показатели ВРС. У больных ДЭ І-ІІ ст. до лечения Капикором отмечено снижение спектральных показателей, в част­ности, низких частот 53Ш12 (нормальное зна­чение — 1170±41б) и высоких частот 249±86 (норма — 975±203), что может свидетельство­вать о недостаточной суммарной ВРС. Данное снижение общей ВРС может быть связано со снижением всех вегетативных влияний на сердце. Необходимо отметить, что при этом показатель НЧ/ВЧ до лечения Капикором был выше нормальных значений (2,2±0,18 при норме 1,5-2,0), что характерно для смещения симпато-парасимпатического баланса в сто­рону превалирования симпатического отдела центральной нервной системы и активизации подкоркового симпатического центра. После лечения Капикором у больных ДЭ І-ІІ ст. пока­затель НЧ/ВЧ нормализовался (1,78±о,16), что свидетельствует о гармонизации симпатико- парасимпатического баланса.

У больных ДЭ І-ІІ ст. под влиянием Капикора изменяется временная структура ритма сердца: увеличивается триангулярный индекс, характеризующий общую мощность спектра и являющийся маркером парасимпатической активности ВНС (до лечения — 112±13, после лечения — 159±19).

Таким образом, изменения структуры рит­ма сердца при спектральном и временном анализе ВРС под влиянием Капикора свиде­тельствуют о гармонизации симпатико-пара- симпатического баланса вегетативной нерв­ной системы у больных ДЭ, что обусловлено холиномиметическим эффектом данного пре­парата.

У больных ДЭ І-ІІ ст. на фоне лечения Капикором не изменялись и находились в пре- делах нормальных значении показатели интракардиальной (КДО, КСО, УО) и цен­тральной (ОПСС, СИ, МОК и ФВ) гемодина­мики (табл. 11).

Таблица 11 Параметры интракардиальной и системной гемодинамики у пациентов ДЭ 1-11 ст. на фоне лечения Капикором

Показатель

До лечения

После лечения

КСО, мл

44,0±2,39

43,78±2,56

КДО, мл

118,2±7,44

118,4±7,86

УО, мл

74,4±5,41

74,9±5,72

ОПСС, кПа^с^л'1

750,8±61,25

781,3±65,42

СИ, л/мин»м2

2,72±1,3

2,83±1,6

МОК, л/мин

5,77±3,3

5,56±3,2

ФВ,%

62,3±1,2

62,6±1,1

В определении механизмов влияния Капикора на функциональное состояние мозга и сердца у больных ДЭ І-ІІ ст. важным являет­ся и анализ структуры кардио-церебральных взаимосвязей. Проведен корреляционный анализ взаимосвязи ЛССК в экстра- и интра­краниальных сосудах каротидного и верте- бро-базилярного бассейнов с показателями системной и кардиальной гемодинамики. На рис. 6 представлены эти статистически досто­верные корреляционные связи.

Для больных ДЭ І-ІІ ст. статистически до­стоверные корреляционные связи характерны только для ЛССК в экстракраниальных сосудах каротидного бассейна (ОСА, ВСА) с показателями кардиальной и системной гемодина­мики. У больных ДЭ 1-11 ст. констатируются корреляционные связи между ЛССК в правой ОСА с 9 показателями, ЛССК в левой ОСА с 3 показателями и ЛССК в правой ВСА с 2 пока­зателями системной и интракардиальной ге­модинамики. Под влиянием Капикора умень­шается количество корреляционных связей между ЛССК в правой и левой ОСА и в правой ВСА до 4 связей и формируется 1 статистиче­ски достоверная корреляционная связь между ЛССК в правой ПА и Е/Е. У больных ДЭ І-ІІ ст. Милдронат также уменьшает количество кор­реляционных связей между показателями кар­диальной и системной гемодинамики и ЛССК в каротидных сосудах до 10, но формируются корреляционные связи с ЛССК в интракрани­альных сосудах (правой и левой СМА).

Рисунок 6 Эндотелиальная дисфункция - фармакологическая мишень дисциркуляторной энцефалопатии

Итак, у больных ДЭ І-ІІ ст. отмечается суже­ние диапазона автономности ауторегуляции мозга, так как эндотелиальная дисфункция препятствует регуляции мозгового крово­тока. Под влиянием Капикора повышается функциональная активность процессов ауто­регуляции мозгового кровообращения.

Таким образом, у больных ДЭ І-ІІ ст. под влиянием Капикора улучшается долговре­менная память, внимание, церебральная ге­модинамика за счет увеличения ЛССК пре­имущественно в экстракраниальных сосудах каротидного бассейна и уменьшения индек­сов периферического сопротивления в от­дельных сосудах головного мозга, а также вследствие улучшения капиллярного кровообращения. Капикор повышает функциональ­ную активность эндотелия, вызывает реорганизацию структуры биоэлектриче­ской активности головного мозга, уменьшая мощность медленных ритмов на фоне увеличения частоты и мощ­ности в диапазоне альфа-ритма. Капикор нормализу­ет вегетативную регуляцию сердца за счет активизации парасимпатического звена вегетативной нервной си­стемы и повышает уровень ауторегуляции мозгового кровообращения.

Список использованной литературы

  1. Бачинська Н.Ю., Полєтаєва К.М., Демченко О.В. та ін. Діагностика легких та помірних когнітивних пору­шень: Методичні рекомендації. — 2012. — 49 с.
  2. Бувальцев В.И. Вазодилатирующая функция эндоте­лия и возможные пути ее коррекции у больных ар­териальной гипертонией // Дис.. д-ра мед. наук: 14.00.06. М., 2003. — 222 с.
  3. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая кон­цепция профилактики и лечения сердечно-сосуди­стых заболеваний // Международный медицинский журнал. — 2001. — № 3. — С. 202-208.
  4. Визир В.А., Березин А.Е. Роль эндотелиальной дис­функции в формировании и прогрессировании арте­риальной гипертензии. Прогностическое значение и перспективы лечения // Український медичний ча­сопис. — 2000. — № 4 (і8). — С. 23-33.
  5. Головченко Ю.И., Трещинская М.А. Обзор современ­ных представлений об эндотелиальной дисфунк­ции // Consilium medicum Шгата. — 2008. — № 11. — С. 38-40.
  6. Ельский В.Н., Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Салахова А.М. Роль дисфункции эндотелия в генезе сердеч­но-сосудистых заболеваний // Журнал АМН Украи­ны. — 2008. — 14 (1). — С. 51-62.
  7. Зупанец И.А., Шебеко С.К., Отришко И.А. Значение элементов политропности в механизме реализации фармакологического потенциала препарата Капи- кор // Therapia. — 2015. — № 5 (98). — С. 2-4.
  8. Кадыков А.С., Манвелов Л.С., Шахпаронова Н.В. Хро­нические сосудистые заболевания головного мозга: дисциркуляторная энцефалопатия: руководство для врачей. — 2-е изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 232 с.
  9. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции и возможности фармакологической коррекции // Но­вости медицины и фармации. — 2015. — № 5 (534). — С. 1-7.
  10. Кузнецова С.М., Кузнецов В.В., Данич Е.И., Шульженко Д.В., Лукач О.И. Новые возможности в лечении дисциркуляторной энцефалопатии // Українська ме­дична газета. — 2007. — № 11. — С. 5-6.
  11. Кузнецова С.М., Кузнецов В.В., Егорова М.С., Шульженко Д.В., Чижова В.П. Роль коррекции эндотели­альной дисфункции в терапевтической стратегии дисциркуляторной энцефалопатии // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Ендотеліальна дисфункція при вік-залежній патології: діагностика, профілактика, лікування» (12-13 листопада, м. Київ). — С. 5-6.
  12. Логина И.П., Калвиньш И.Я. Милдронат в невроло­гии. — Рига, 2012. — 53 с.
  13. Неверовский Д.В., Случевская С.Ф., Парфенов В.А. Дифференциальный диагноз дисциркуляторной энцефалопатии в амбулаторной практике // Жур­нал неврології ім. Б.М. Маньковского. — 2014. — № 4. — С. 76-80.
  14. Новикова Н.А. Дисфункция эндотелия — новая мишень медикаментозного воздействия при сердечно-сосуди­стых заболеваниях // Врач. — 2005. — № 8. — С. 51-53.
  15. Пат. 46415А Украины, МПК 6 А 61 В 5/00, А 61 В 10/00. Способ определения функционального состояния эндотелия микрососудов у лиц пожилого возраста. — № 2001074868; заявл. 11.07.2001; опубл. 15.05.2002. — Бюл. № 5. — 2002.
  16. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. — СПб: Изд-во СПбГМУ, 2003. — 181 с.
  17. Сторожаков Г.И., Верещагина Г.С., Малышева Н.В. Эн­дотелиальная дисфункция при артериальной гипер­тонии у пациентов пожилого возраста // Клиниче­ская геронтология. — 2003. — № 1. — С. 23-28.
  18. Супрун Э.В. Влияние рецепторного антагониста ин­терлейкина-1 на эффекты системы оксида азота при экспериментальном ишемическом инсульте // Архів клінічної та експериментальної медицини. — 2012. — Т. 21, № 1. — С. 11-16.
  19. Сьяксте Н.И., Дзинтаре М.Я., Калвиньш И.Я. Роль индукции NO в механизме действия цитопротекто­ра Олвазола — оригинального регулятора эндоте­лиальной функции // Мед. перспективы. — 2012. — Т. XVII (2). — C. 4-13.
  20. Танашян М.М., Максимова М.Ю., Домашенко М.А. Дисциркуляторная энцефалопатия // Тера­певтический справочник. — 2015. — Т. 2. — С. 2-26.
  21. Федин А.И., Старых Е.П., Парфенов А.С., Мироно­ва О.П., Абдрахманова Е.К., Старых Е.В. Фармаколо­гическая коррекция эндотелиальной дисфункции при атеросклеротической хронической ишемии го­ловного мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2013. — Т. 113, № 10. — С. 45-48.
  22. Федин А.И., Старых Е.П., Путилина М.В., Старых Е.В., Миронова О.П., Бадалян К.Р. Эндотелиальная дис­функция у больных хронической ишемией мозга и возможности ее фармакологической коррекции // Медицинский научно-практический журнал «Леча­щий врач». — 2015. — № 5. — С. 45-52.
  23. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. и др. Синдром умеренных когнитивных расстройств при дисциркуля- торной энцефалопатии // Журнал неврологии и психи­атрии им. С.С. Корсакова. — 2005. — № 2. — С. 13-17.
  24. Chhabra N. Endothelial dysfunction — a predictor of atherosclerosis // Internet J. Med. — Update. — 2009. — Vol. 4 (1). — P. 33-41.
  25. Coffey E., Jeffrey M., Cummings M. Geriatric neuropsy­chiatry. — Washington, London, England, 2001. — 999 p.
  26. Dambrova M., Daija D., Liepin’sh E., Kir’ianova O., Kalvin’sh I. Biochemical mechanisms of mildronate action during ischemic stress // Lik. Sprava. — 2004. — Vol. 2. — С. 68-74.
  27. Heart rate variability, standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Task force of the European Society of Cardiology and the North American Society of pacing and electrophysiology // Eur. Heart J. — 1996. — Vol. 17. — Р. 354-381.
  28. Esper R.J., Nordaby R.A., Vilarino J.O. et al. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal // Cardiovascular Diabetology. — 2006. — Vol. 5 (4). — P. 1-18.
  29. Fegan P.G., Tooke J.E., Gooding K.M., Tullett J.M., MacLeod K.M., Shore A.C. Capillary pressure in subjects with type 2 diabetes and hypertension and the effect of antihypertensive therapy // Hypertension. — 2003. — Vol. 41 (5). — P. 1111-1117.
  30. Gibbons G.H., Dzau VJ. The emerging concept ofvascular remodeling // N. Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 330. —P. 1431-1438.
  31. Landmesser U., Hornig B., Drexler H. Endothelial function. A critical determinant in atherosclerosis? // Circulation. — 2004. — Vol. 109 (suppl II). — P. П27-П33.
  32. Lind L., Granstam S.O., Millgard J. Endothelium- dependent vasodilation in hypertension: a review // Blood Pressure. — 2000. — Vol. 9. — P. 4-15.
  33. Mudau M., Genis A., Lochner A., Strijdom H. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis // Cardiovasc. J. Afr. — 2012. — Vol. 23 (4). — P. 222-231.

Надійшла до редакції 18.12.2015 р.