СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РИНИТАХ И КОНЪЮНКТИВИТАХ, МЕСТЕ ФЕНКАРОЛА В ИХ ЛЕЧЕНИИ
А. А. Кучерова, Г. П. Победенная

                                                                          «ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЯ ВОСТОЧНАЯ ЕВРОПА» № 2 (19), 2015

 

 

Кучерова А. А.1, Победенная Г. П.2

1. Клиника «TeamSpiritMedical» Борисполь, Украина

2. Национальный институт фтизиаатрии и пульмонологии им. Ф Г. Яновского НАМН Украины, Киев, Украина

Kucherova A., Pobedennaya G.

1. Clinic «TeamSpiritMedical», Borispol, Ukraine

2.National Institute Tuberculosis and Pulmonology of F. Yanovsky NAMS, Ukraine, Kiev, Ukraine

Current concepts of allergic rhinitis and conjunctivitis, place the phencarolum in there treatment.

 

В статье рассматриваются современные определение, классификация аллергических ри­нитов и конъюнктивитов. Подробно охарактеризованы основные позиции международной классификации ринитов, патофизиологические и патоморфологические признаки аллергиче­ского ринита. Сделан акцент на отличиях интермиттирующего и персистирующего ринитов от сезонного и круглогодичного. Описаны клинические особенности аллергических ринитов с пояснением причин возникновения различных симптомов, охарактеризованы клинические особенности аллергических конъюнктивитов, очерчены направления диагностического по­иска и лечения. Фармакологические свойства и особенности действия препарата фенкарола - антигистаминное, антисеротониновое, способность снижать гиперреактивность дыхатель­ных путей, снижать интенсивность глазных симптомов - обеспечивают фенкаролу достойное место среди широкого спектра антигистаминных препаратов.

Ключевые слова: аллергические ринит и конъюнктивит, классификация, клинические особенности, лечение, фенкарол.

            Abstract       

The article deals with the modern definition, classification of allergic rhinitis and conjunctivi­tis. Detailing the key position of the international classification of rhinitis, pathophysiological and pathological symptoms of allergic rhinitis. Information focuses on the differences between inter­mittent and persistent rhinitis from seasonal and year-round. the clinical features of allergic rhinitis with an explanation of the causes of various symptoms, characterized by clinical features of allergic conjunctivitis, delineated areas of diagnostic search and treatment were described arefully. Phar­macological properties and characteristics of the drug phenkarol - antihistamine, antiserotoninic, the ability to reduce airway hyperresponsiveness, reduce the intensity of eye symptoms provide to phenkarolum a worthy place among a wide range of antihistamines.

 

Keywords: allergic rhinitis and conjunctivitis, classification, clinical features, treatment, fenkarol.

Аллергический ринит (АР) - это аллергическое заболевание слизи­стой оболочки носа, основу которого составляет lgE (иммуноглобулин- Е)-опосредованное воспаление, вызванное воздействием причинно­значимых аллергенов.

Аллергический ринит - заболевание с высокой распространенно­стью и существенной социально-экономической значимостью. За по­следнее столетие распространенность АР возросла в десятки раз с пи­ком заболеваемости в возрасте 15-44 года. При этом у большинства па­циентов заболевание возникает в работоспособном возрасте - 25 лет [17]. Существует мнение, что АР ухудшает качество жизни больного гораздо значительнее, чем бронхиальная астма (БА). Это связано с дли­тельным присутствием симптомов ринита, их негативным влиянием на общее состояние пациента, появлением сопутствующих заболева­ний, необходимостью длительно применять лекарственные средства, косметическими и поведенческими неудобствами, иногда - с ограниче­нием в выборе профессии.

В названии «сезонный АР» (САР) отражена связь возникновения ринита с сезоном цветения растений. Этот ринит обусловлен дей­ствием двух основных групп аллергенов - пыльцой растений и спо­рами плесневых грибов. Круглогодичный АР вызывается аллергена­ми клещей домашней пыли, плесневых грибов, хитиновых покровов тараканов, перхотью и компонентами слюны домашних животных. Симптоматика АР за счет неспецифической назальной гиперреак­тивности может усугубляться воздействием ирритантов - табачного дыма, средств бытовой химии, воздействием аэрополлютантов, большого количества пыли, вдыханием холодного воздуха, резкими пере­падами температуры, смехом, плачем, физической нагрузкой, а также инфекцией [13].

Ключевые звенья патогенеза АР не отличается от таковых при дру­гих аллергических заболеваниях: контакт с аллергеном приводит к вы­работке иммуноглобулина (Ig)E с фиксацией его на тучных клетках сли­зистой носа и его придаточных пазух. Последующий воспалительный каскад обусловлен немедленной дегрануляцией тучных клеток из-за взаимодействия их с IgE, а также поздней реакцией базофилов, эозино­филов и Т-лимфоцитов, активированных провоспалительными цитоки­нами (интерлейкином (IL)-4 и IL-5 и др.). Из тучных клеток высвобожда­ется огромное количество медиаторов аллергии. Среди них - гистамин, с эффектами которого связывают основные клинические проявления АР, а также серотонин, брадикинин, лейкотриены.

Кроме IgE-зависимой реакции, при АР включаются и IgE- независимые механизмы. Аллергены способны напрямую активиро­вать эпителиальные клетки и запускать Т-хелперно-2 иммунный ответ, что приводит к развитию воспаления в дыхательных путях независимо от IgE. Минимальное персистирующее воспаление сохраняется в дыха­тельных путях даже при малых концентрациях аллергенов, увеличивая свою интенсивность при специфических и неспецифических воздей­ствиях на слизистую оболочку носа.

Для АР характерен прайминг-эффект, заключающийся в том, что при повторных контактах с аллергеном воспалительный процесс в сли­зистой носа прогрессирует. При этом чувствительность и реактивность по отношению к одному аллергену может приводить к повышению чув­ствительности слизистой носа к другим аллергенам.

Согласно

эпидемиологическим исследованиям около 20% аллергических ринитов обусловлено сезонными аллергенами, 40% - круглогодичные риниты, 40% вызываются обоими типами аллергенов.

Патоморфологически при АР слизистая носа отечна, теряет реснич­ки (наблюдается «облысение» слизистой), снижается частота биения ресничек и их координированная работа, изменяются свойства и объем слизи [9]. Указанные изменения нарушают основные функции носа - ды­хание, согревание и увлажнение воздуха, очищение от пыли, микробов и аллергенов, страдает обоняние. Понижение резонаторных функций носа изменяет звучность и уникальный тембр голоса, придает ему гну­савость [3].

Концепция о едином дыхательном тракте объясняет частое сосу­ществование и взаимосвязь БА и АР - около 40% больных АР страдают атопической БА, и примерно у 75% больных БА есть симптомы АР. Кро­ме того, АР - это фактор риска и плохого контроля БА [4]. Ранняя диа­гностика и адекватное лечение АР повышает качество жизни больных и снижает вероятность развития БА [14, 15].

Ранее аллергический ринит рассматривался как одно из клиниче­ских проявлений поллиноза, что, на наш взгляд, более точно отражает этиологический фактор и многообразие проявлений ответа организма на воздействие пыльцы растений [12]. Затем появились нозологически самостоятельные сезонный, круглогодичный и профессиональный АР. Однако четко очертить клинические особенности сезонного и кругло­годичного АР не всегда возможно:

  • в некоторых регионах пыльца растений и плесневые грибы пред­ставляют собой аллергены, присутствующие в течение всего года;
  • симптомы круглогодичного ринита не всегда сохраняются в течение года;
  • у многих больных имеет место полисенсибилизация;
  • в связи с праймирующим эффектом низких концентраций аллерге­нов и персистенцией воспаления слизистой носа, а также воздей­ствием воздушных поллютантов клинические проявления сезонно­го ринита не всегда совпадают с сезоном паллинации, а также могут появляться при диетических погрешностях. Респираторные симпто­мы могут вызываться и аллергенами пищевых продуктов раститель­ного происхождения, содержащих аллергены, родственные пыльце, а не только аэроаллергенами. Кроме того, растительные аллергены могут содержаться в косметических средствах и природных лекар­ственных препаратах.

По рекомендации ARIA (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma - «Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму») было предложено изменить классификацию и выделять интермиттирующий АР (ИАР) и персистирующий АР (ПАР) в зависимости от частоты возник­новения симптомов и их продолжительности. Каждый из указанных ви­дов ринитов может быть легким, среднетяжелым и тяжелым.

Классификация по тяжести течения основывается на субъективной оценке пациентом влияния симптомов ринита на качество жизни.

Так, например, при ИАР симптомы наблюдаются <4 дней в неделю или <4 недель подряд.

ПАР - симптомы >4 дней в неделю и >4 дней подряд.

Пыльца, пыль и микробы становятся доступными не только для слизистой носа, но и для слизистой нижних дыхательных путей.

Как легкий АР рассматривают АР, при котором у больного не нару­шается сон, нет ограничений в повседневной жизни, занятиях спортом и досуге.

Как средней тяжести или тяжелый рассматривают ринит, при кото­ром у пациента есть хотя бы одна из следующих проблем: нарушение сна, нарушение повседневной активности, снижение работоспособно­сти, симптомы вызывают беспокойство больного.

Следует отметить, что интермиттирующий и персистирующий АР нельзя считать синонимами сезонного и круглогодичного АР: сезон цветения может удлиняться на период более 4 недель при САР, вызван­ном пыльцой амброзии (паллинация амброзии 45-60 дней, а с учетом неодновременного созревания разных растений может и еще больше удлиняться).

Преимуществом указанной классификации является ее простота. Среди недостатков - неоднородность категорий степени тяжести по от­вету на лечение. По симптоматике тяжелый и среднетяжелый АР может включать пациентов с выраженной назальной обструкцией, не подда­ющихся фармакотерапии, а также нелеченых, которые могут хорошо ответить на терапию антигистаминными препаратами. Это обстоятель­ство заставляет клиницистов задуматься о необходимости введений понятия оценки «контроля АР» [9].

Клинически аллергический ринит проявляется чиханием в виде па­роксизмов, ринореей с выделением большого количества водянистого секрета, зудом в полости носа. Отек носовых раковин приводит к зало­женности носа. При выраженной обструкции носовых путей возможно нарушение аэрации, дренирования придаточных пазух носа и прохо­димости евстахиевых труб, что сопровождается головной болью, сни­жением слуха, треском и шумом, болью в ушах, особенно при глотании, гнусавым голосом.

Больных АР может беспокоить зуд в ушах, горле, небе, развиваются фаринголарингиты. Из-за ротового дыхания нередким является храп.

Жалобы со стороны носа более чем в 70% случаев сопровождаются симптомами со стороны глаз - аллергическим конъюнктивитом.

Он проявляется зудом век, слезотечением, чувством инородного тела в глазах, в тяжелых случаях - фотофобией, усталостью. Сезонный аллергический конъюнктивит характеризуется четкой сезонностью развития симптомов со стороны глаз и наблюдается у 47-92% больных поллинозом.

Хронический аллергический конъюнктивит чаще регистрируется среди горожан (75%), чаще страдают женщины (60%), больные обраща­ются преимущественно в зимний период, когда большую часть време­ни проводят в доме, но обострения могут быть и весной.

Причинными факторами для аллергического конъюнктивита могут быть:

  • пыльца растений;
  • домашняя пыль;
  • промышленные загрязнения;

лекарственные препараты (само лекарственное средство или со­держащийся в нем консервант);

  • косметические и парфюмерные изделия;
  • средства бытовой химии;
  • перхоть и шерсть животных, перо, пух;
  • пищевые продукты;
  • контактные линзы (и растворы для их обработки);
  • факторы холодовой аллергии.

Из-за венозного застоя, вызванного отеком слизистой оболочки носа и придаточных пазух, у больных возникают темные круги под гла­зами.

Системные проявления АР объясняются повышенной при аллерги­ческих состояниях активностью гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, что служит фактором поведенческих нарушений: раздражи­тельности, плаксивости, в том числе депрессивных расстройств. Кроме этого, может быть общая слабость, утомляемость, анорексия, иногда тошнота, а также ощущение дискомфорта в области живота, плохой ап­петит, вызванные проглатыванием большого количества слизи. Адек­ватное лечение с восстановлением носового дыхания способствует нормализации психоэмоционального состояния больных [16].

Обычно яркие и многообразные клинические проявления харак­терны для сезонного АР, что связано с воздействием высокой концен­трации пыльцы.

При персистирующем АР (ПАР) выраженность клинических симпто­мов меньше и объясняется влиянием более низких концентраций ал­лергенов. Самая частая и нередко единственная жалоба при ПАР - зало­женность носа, которая значительно ухудшает качество жизни пациен­та. Симптомы со стороны глаз при этой форме встречаются меньше. Од­нако при контакте с высокими концентрациями аллергенов у больных ПАР может развиваться симптоматика, как при сезонном АР в острой стадии.

Диагностика АР. Установлению диагноза способствует детализация жалоб и анамнеза, соотнесение жалоб с местом, временем и условиями появления симптомов. Для установления причинно-значимых аллерге­нов проводятся кожные пробы со стандартными наборами аллергенов, соответствующих анамнестическим указаниям.

Следует отметить, что эозинофилия и определение общего IgE в сы­воротке крови пациентов не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью [11].

Лечение АР должно быть комплексным и направленным не только на устранение клинических проявлений, но и на устранение основных патогенетических звеньев патологического процесса.

 

В то же время круглогодичный аллергический ринит при достаточной элиминации аллергенов может себя не проявлять.

Аллергический конъюнктивит - это аллергическое заболевание слизистой оболочки глаз.

 

Среди лечебных мероприятий рассматривают элиминацию и пре­кращение или уменьшение контакта с ирритантами. Для АР элиминация может быть локальной (солевые растворы на основе морской воды для промывания полости носа) и общей - применение пылесосов типа HYLA [7]. Для САР рекомендуется поведенческий режим во время цветения причинных растений (уезжать из региона цветения, пользоваться за­щитными очками, защитные мероприятия в жилых помещениях, пребы­вание на улице после дождя или вечерние прогулки).

Диета подразумевает исключение продуктов, содержащих расти­тельные антигены, к которым чувствителен больной, или продукты, содержащие перекрестные с причинными аллергенные детерминанты, особенно во время цветения причинных аллергенов.

В последнее время набирает популярность барьерная терапия: пе­ред выходом на улицу использование локальных средств, содержащих целлюлозу, которые создадут механическое препятствие на слизистой носа для пыльцы.

Вне сезона цветения назначается аллергенспецифическая иммуно­терапия - АСИТ [6].

Для фармакотерапии применяют несколько основных групп лекар­ственных препаратов. При этом наибольший лечебный эффект будет отмечаться у препаратов с воздействием на многие медиаторы аллер­гической реакции [2, 15].

Одними из первых назначаются антигистаминные препараты - Н1-гистаминовые блокаторы. При легком течении АР можно исполь­зовать локальные интраназальные Н1-гистаминовые блокаторы [15]. При среднетяжелых симптомах рекомендуются системные препараты этой группы. Они способны быстро устранить зуд слизистой носоглот­ки, чихание, ринорею и симптомы со стороны глаз. Основной механизм их действия - конкурентная оккупация Н1-гистаминовых рецепторов. В настоящее время применяют 3 поколения этих препаратов. Среди антигистаминных препаратов наибольший спектр воздействия на ме­диаторы аллергии имеет производное хинуклидилкарбинола - фенка- рол. Его трудно отнести к какому-то поколению. По длительности дей­ствия фенкарол близок к препаратам I поколения, по отсутствию седа­тивного и атропиноподобного эффектов - к препаратам II поколения. Однако по способности не только связывать рецепторы гистамина, но и влиять на его метаболизм, а также оказывать антисеротониновое дей­ствие препарат является уникальным. Фенкарол стимулирует фермент диаминоксидазу, которая расщепляет до 30% гистамина, т.е. дополни­тельно способствует разрушению свободного гистамина. Был показан антицитокиновый эффект гистамина, который выражался в более зна­чимом снижении уровня туморнекротического фактора-a при отсут­ствии влияния на уровень общего IgE [5]. У больных раннего детского возраста фенкарол продемонстрировал высокую эффективность и без­опасность во время применения при инфекционно-опосредованных острых бронхитах и обострениях БА, способствовал укорочению пери­ода клинических проявлений бронхообструкции, уменьшению частоты инфекционно-обусловленных эпизодов БА. Препарат был эффектив­ным у детей с легкими и среднетяжелыми симптомами бронхиальной обструкции в сочетании с другой аллергической патологией (АР и ато­пическим дерматитом). У маленьких пациентов, принимавших фенка­рол в течение 20 дней, не наблюдалось симптомов побочного действия препарата, что позволяет рекомендовать его как на амбулаторном, так и на стационарном этапах лечения и свидетельствует о безопасности [10]. У пациентов взрослой практики с БА, принимавших фенкарол, на­ряду с базисными средствами лечения БА, сочетанной с АР, отмечалось более быстрое и эффективное устранение симптоматики ринита в виде уменьшения заложенности носа, чихания и ринореи по сравнению с пациентами, принимавшими другие антигистамины, более значимо уменьшался астма-счет и улучшались показатели бронхиальной проходимости [1]. Выгодно отличают препарат в сравнении с другими антигистаминными средствами безопасность его применения у пожилых пациентов - антиишемический эффект и антиаритмическое действие, показанное в эксперименте [1].

Дифференциальную диагностику проводят с инфекционными ринитами, вазомоторными, медикаментозными, атрофическими ринитами пожилых, психогенными, анатомическими аномалиями носа и его придаточных полостей.

Основываясь на подтвержденном сни­жении бронхиальной гиперреактивности на фоне приема фенкарола [8] с учетом единства дыхательного тракта можно предположить и сни­жение назальной гиперреактивности под действием препарата.

Для лечения АР и конъюнктивитов используются стабилизаторы мембран тучных клеток - кромоны локального и системного действия. Они имеют преимущества в виде безопасности при лечении детей и бе­ременных с АР, уменьшая симптомы со стороны носа и глаз.

Деконгестанты - а2-адреномиметики - быстро уменьшают заложен­ность носа, однако не влияют на зуд, чихание, ринорею, но могут быть рекомендованы на короткий срок - по рекомендациям ARIA на 3-5 дней (развивается толерантность к препарату, а при длительном приеме - за­висимость, сухость, кровоточивость и атрофия слизистой носа).

Интраназальные глюкокортикостероидные препараты (ИГКС) высокоэффективны при всех симптомах АР. Они снижают назальную гиперреактивность, а также бронхиальную гиперреактивность у па­циентов с АР и его сочетанием с БА, при полипозе - уменьшают раз­мер полипов и снижают чувствительность к аллергенам и гистамину. При их назначении следует учитывать, что у пожилых пациентов они могут повышать внутриглазное давление (не рекомендуются при со­путствующей глаукоме), вызывать появление сухости и жжения в носу, кандидоз слизистой носа.

Антилейкотриеновые препараты воздействуют на все симптомы АР. Их эффективность сопоставима с Н1-гистаминовыми блокаторами, од­нако они уступают интраназальным ГКС в лечении АР. Следует отметить, что они реже рекомендуются в лечении ПАР.

В комплексной терапии АР рекомендуются методы физиотерапев­тического воздействия и реабилитационные мероприятия. Хорошую эффективность в лечении АР, сочетанного с легкими формами БА, по­казали современные реабилитационные центры страны. Воздействие уникального климата солевых шахт в пос. Солотвино (Закарпатской об­ласти) и их наземных аналогов в Украинской аллергологической боль­нице и научно-практическом объединении «Реабилитация» (г. Ужгород) позволяет добиться длительной и устойчивой ремиссии у больных с со­четанием АР и БА.

Как видно, современная медицина предоставляет широкий спектр препаратов и методов лечения больных с АР, что позволяет добиться хорошего результата. Выбор препарата, сделанный в пользу фенкаро­ла - препарата с широким воздействием на медиаторы аллергической реакции, эффективного и безопасного у пациентов всех возрастных групп, который может быть назначен самостоятельно или в комплексе со средствами из других групп, может обеспечить успех в лечении АР.

Ранняя диагностика, адекватное лечение АР и аллергического конъ­юнктивита с рациональным выбором метода терапии и наиболее эф­фективного препарата для лечения обоих заболеваний повышает каче­ство жизни больных и снижает вероятность развития БА.

Поздняя диагностика и несвоевременное лечение АР опасны частыми обострениями, осложнениями - синуситы, полипозный этмоидит, евстахиит, острый и хронический отит, риск развития БА

 

ЛИТЕРАТУРА

 

  1. Yashina L., Gorovenko N., Polyanskaya M., Moskalenko S. (2003) Antigistaminnyj preparat fenkarol v lechenii kombinirovannoj patologii - allergicheskogo rinita i bronhial'noj astmy l-ll stupeni [ ]. Astma taalergiya, no 2-3, pp. 40-48.
  2. Bezdetko T. (2014) Novye vozmozhnosti lecheniya allergicheskogo rinita [   ]. Astma ta alergiya, no 2, pp. 62-66.
  3. Bondarenko A. (2010) On sluzhit ukrasheniem lica [          ]. Astma iallergiya, no 2 (53), pp. 8-9.
  4. Brodskaya O. (2010) Astma i rinit: skovannye odnoj cep'yu [            ]. Astma i allergiya, no 2 (53), pp. 14-15.
  5. Gospodars'kij l., Mel'nichuk Sh., Gospodars'ka H. (2013) Porivnyal'na efektivnist' zastosuvannya antigistaminnih zasobiv u pacientiv z IgE-zalezhnoyu kropiv'yankoyu [          ]. Ukrainskij terapevticheskij zhurnal, no 4, pp. 107-111.
  6. Dityatkovs'ka E. (2011) Vpliv riznih metodiv alergen-specifichnoi imunoterapii na dinamiku klinichnoi simptomatiki u hvorih na polinoz [    ]. Zhurnal vushnih, nosovih igorlovih hvorob, no 5, pp. 62-65.
  7. Zajkov S., Grishilo A. (2013) Vozmozhnosti e'liminacionnoj terapii allergicheskih zabolevanij [               ]. Astma ta alergiya, no 1, pp. 22-31.
  8. Nezabudkin S., Antonova T., Rostova A. (2008) Giperreaktivnost' bronhov i ee korrekciya u detej s bronhial'noj astmoj [         ]. Imunologiya ta alergologiya, no 4, pp. 4-11.
  9. Ozerskaya I., Geppe N., Malyavina U. (2011) Mukociliarnaya sistema respiratornogo trakta pri bronhial'noj astme i allergicheskom rinite [      ]. Lechashhij vrach, no 9, pp. 17-20.
  10. Ohotnikova, O. Gajduchek G. (2009) Misce N1-antigistaminiv u kompleksnij terapii' gostroi ta hronichnoi bronhoobstrukcii u ditej rann'ogo viku [    ]. Pediatriya, akusherstvo ta ginekologiya, no 3, pp. 49-52.
  11. Pobedennaya G. (2014) E'ozinofiliya v allergologicheskoj praktike:  napravleniya diagnosticheskogo poiska [ ]. Klinichna alergologiya, imunologiya, infektologiya, no 1-2 (70-71), pp. 30-39.
  12.  Pobedennaya G. (2011) Pollinoz - vspomnim o znakomoj probleme [          ]. Zdorov'ya Ukraini, pp. 47-48.
  13. Trushenko N. (2014) Allergicheskij rinit: sovremennyj vzglyad na patogenez, diagnostiku i lechenie [                ]. Astma iallergiya, no 1 (68), pp. 3-8.
  14. Kostromina V., Rechkina O., Mel'nik K. (2013) Faktori riziku viniknennya bronhial'noi astmi u ditej [               ]. Astma ta alergiya, no 2, pp. 21-24.
  15. Feshhenko Yu., Yashina L., Ignat'eva V., Panashhuk I. (2013) Kliniko-funkcional'naya effektivnost' preparata Allergodil u bol'nyh allergicheskim rinitom, sochetayushhimsya s bronhial'noj astmoj legkoj i srednej stepeni tyazhesti [  ]. Astma ta alergiya, no 4, pp. 16-19.
  16. Yaremchuk S. (2011) Vpliv adekvatnogo likuvannya porushennya nosovogo dihannya na psihoemocijnij stan hvorih na alergichnij rinosinuit [        ]. Astma ta alergiya, no 4, pp. 61-62.
  17. Yashina L., Ignat'eva V. (2013) Vozmozhnosti azelastina v lechenii sezonnogo allergicheskogo rinita v formate novogo issledovaniya MR4001 [              ]. Astma ta alergiya, no 1, pp. 55-58.