ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА ВАЗОНАТ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
И. И. Ермакович, В. А. Чернышов

Журнал МЕДИЧНІ ПЕРСПЕКТИВИ, Том ХV/3

 

 

И. И. Ермакович, В. А. Чернышов

ГУ “Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины”, г. Харьков

 

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, метаболиче­ский синдром, миокардиальная ишемия, антиангинальная терапия, Вазонат.

Метаболический синдром (МС) или синдром инсулиноре­зистентности — это комплекс обменных нарушений, который может проявляться абдоминальным ожирением, артериальной гипертензией, дислипидемией, ишемической болезнью серд­ца (ИБС), сахарным диабетом (СД) 2 типа [13]. Соответствен­но современным представлениям, основой всех проявлений МС является первичная инсулинорезистентность и связанная с ней системная гиперинсулинемия [4]. Известно, что инсу­линорезистентность способствует изменению чувствитель­ности миокарда к ишемии и, как следствие, у больных СД 2 типа чаще, чем у лиц без СД, встречается безболевая ишемия миокарда [12].

У больных с МС и СД 2 типа наблюдается снижение мета­болизма глюкозы в миокарде, повышение обмена свободных жирных кислот (СЖК), накопление потенциально токсичных промежуточных продуктов их окисления, увеличение потреб­ности миокарда в кислороде [11]. Это в свою очередь опреде­ляет необходимость повышения эффективности утилизации кислорода миокардиальной тканью. Ингибирование окисле­ния СЖК и стимуляция окисления глюкозы может способ­ствовать улучшению энергетического обеспечения миокарда без каких-либо изменений показателей гемодинамики [8].

Для контроля симптомов стабильной стенокардии приме­няются три основных класса лекарственных препаратов: ни­траты, бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция, оказы­вающие антиишемическое действие посредством изменения гемодинамических параметров. При этом комбинация ни­тратов и бета-адреноблокаторов является наиболее распро­страненной и применяется у 43-50% пациентов [3]. Однако, у части больных даже суммарные эффекты классических анти- ангинальных препаратов оказываются недостаточными для предупреждения приступов стенокардии, в том числе и после коронарной ангиопластики/стентирования. Больные стено­кардией не только не избавляются от ангинозных приступов, но и имеют высокий риск развития коронарных событий.

Другой, альтернативный, путь лечения ишемии миокарда, по­лучивший название цитопротективного или метаболического, — повышение эффективности утилизации кисло­рода миокардиальной тканью без влияния на показатели гемодинамики.

В лечении стабильной стенокардии метаболи­ческие препараты могут применяться как допол­нительная или самостоятельная терапия (при непереносимости стандартных антиангиналь- ных препаратов) — уровень доказательности В [7]. Реальные перспективы в лечении больных с МС и СД 2 типа, страдающих ИБС, стабильной стенокардией напряжения, связаны именно с применением цитопротективных средств.

Целью данного исследования было опреде­ление дополнительных клинических и анти­ишемических эффектов Вазоната при ИБС, стенокардии напряжения и покоя, что может расширить спектр показаний для применения препарата в кардиологической практике.

Ранее была изучена и доказана биоэквива­лентность препаратов Вазонат и Милдронат [5].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В динамике лечения препаратом Вазонат обсле­довано 46 больных ИБС, стабильной стенокардией II, III функциональных классов (ФК) по класси­фикации Канадской ассоциации кардиологов [3], 30 мужчин и 16 женщин. Средний возраст мужчин составлял 45,6 ± 1,8 лет, женщин — 49,3 ± 2,1 лет. Стабильная стенокардия II ФК диагностирована у 18 (39,1%) больных, III ФК — у 28 (60,9%) об­следованных. Длительность стенокардии напря­жения, по данным анамнеза, колебалась от 2 до 14 лет и в среднем составляла 8,6 ± 2,3 года. У 12 (26,1%) пациентов перенесен ранее инфаркт мио­карда, давностью не менее 1 года. Обследование и лечение больных проходило в отделе популяцион­ных исследований ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины».

Все включенные в исследование пациенты имели признаки МС, наличие которого уста­навливали по известным диагностическим критериям Международной диабетической ассо­циации (2005) [14]. Среди обследованных гипер­тонической болезнью II ст. страдали 36 (78,3%) больных; СД 2 типа в стадии компенсации угле­водного обмена — 16 (34,8%) пациентов, у 11 (23,9%) обследованных выявлены нарушения то­лерантности к углеводам. У остальных 10 (21,7%) пациентов не выявлена артериальная гипертен­зия и у 19 (41,3%) среди признаков метаболиче­ского синдрома отсутствовала гликемия, превы­шающая 5,6 ммоль/л.

Комплекс обследования больных включал: антропометрические измерения с определением роста, массы тела, окружности талии; измерение артериального давления (АД) по методу М.С. Короткова; определение содержания в крови общего холестерина, триглицеридов, холесте­рина липопротеидов высокой плотности им­муноферментным методом на автоанализаторе „Humareader” (Германия) с использованием наборов фирмы „Human” (Германия); опреде­ление концентрации глюкозы в венозной крови натощак глюкозооксидантным методом [6].

Клинико-инструментальное обследование вклю­чало: оценку клинического состояния пациентов; физикальное обследование; инструментальные исследования — электрокардиографию (ЭКГ) по­коя, пробу с дозированной физической нагруз­кой — велоэргометрию (ВЭМ), при отсутствии противопоказаний, а также Холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ.

ЭКГ регистрировали в 12 общепринятых от­ведениях на электрокардиографе BIOSET 6000 (Германия). ВЭМ проводили по известной ме­тодике непрерывной, ступенеобразно нарастающей нагрузки на велоэргометре фирмы SECA (Германия) [1]. При этом анализировали сле­дующие показатели: пороговую мощность на­грузки (Вт), общий объем выполненной работы (кДж), «двойное произведение» (усл. ед.). ХМ ЭКГ проводили с помощью системы кардиомо- ниторирования „РИТМ” научно-технического общества „БЕТА” (Украина, г. Кировоград) по стандартной методике [10]. Анализирова­ли суммарную продолжительность ишемии (мин/сут); среднее суточное количество и про­должительность эпизодов ишемии (мин) — бо­левых и безболевых; среднюю амплитуду сме­щения сегмента ST (мм); суточное количество экстрасистол — наджелудочковых и желудоч­ковых. Практически все больные, кроме анги­нозных приступов, имели эпизоды безболевой ишемии миокарда.

В исследование не включали больных со стено­кардией напряжения IV ФК, тяжелой артериальной гипертензией, застойной сердечной недоста­точностью, тяжелыми нарушениями ритма сердца (фибрилляция предсердий, пароксизмальная та­хикардия, частая желудочковая экстрасистолия), нарушениями функции печени и почек.

Все больные, включенные в исследование, были распределены на 2 группы: основную и контрольную. В основную группу вошли 26 (56,5%) пациентов (18 мужчин и 8 женщин), которым дополнительно к базовой терапии (нитраты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антиагреганты, статины) назначали Вазонат 1000 мг в сутки (в 2 приема) в течение 12 недель. В кон­трольную группу вошли 20 (43,5%) больных (12 мужчин и 8 женщин), которые получали только вышеперечисленные группы препаратов базовой терапии. Все больные при необходимости прини­мали нитроглицерин для купирования приступов стенокардии.

В динамике наблюдения пациенты вели днев­ники, в которых отмечали количество приступов стенокардии за неделю и число принятых табле­ток нитроглицерина для купирования приступов стенокардии.

Критериями антиангинальной и антиишеми­ческой эффективности проводимой терапии считали: уменьшение количества приступов стенокардии на 20% и более; прирост толерант­ности к физической нагрузке на 50% и более от исходного уровня; уменьшение общего числа эпизодов смещения сегмента ST на 3 и более за сутки.

Статистическая обработка полученных данных проведена на персональном компьютере с помо­щью прикладной программы Excel (Statistica). Полученные данные приведены в виде средних арифметических значений и ошибки средней ве­личины (M ± m). Достоверность отличий оцени­вали по критерию t-Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что гиперинсулинемия при МС приводит к гипертрофии мышечной стенки ар­терий. Гипертрофированная медия коронарных артерий сужает устье мелких ветвей и сосудов сердца, отходящих от основного ствола. Это приводит к значительному ухудшению кровос­набжения миокарда даже при отсутствии гемо­динамически значимых атеросклеротических изменений (бляшек) в коронарных артериях [9].

Метаболические средства — класс лекарствен­ных препаратов, которые непосредственно мо­дифицируют использование в тканях энерге­тических субстратов, уменьшая ишемическое повреждение и улучшая работу органов при ише­мии. Общим в механизмах действия этих препа­ратов является способность повышать эффек­тивность утилизации кислорода миокардом [4].

Вазонат, являясь ингибитором у-бутиробетаингидроксилазы, снижает содержание карнитина и замедляет перенос активированных СЖК к месту окисления в митохондриях, что приводит к стимуляции гликолиза в зоне ише­мии. С одной стороны, этот подход позволяет избежать неблагоприятных последствий при увеличении доз гемодинамических препара­тов, прежде всего снижения АД и брадикардии. С другой стороны, метаболически действую­щие препараты потенциально могут сохранять жизнеспособность миокарда — «спящего», ги- бернирующего, со сниженной функцией вслед­ствие длительной гипоперфузии.

В нашем исследовании антиангинальный эф­фект в большей степени был выражен в группе больных, применявших Вазонат. Так, дополни­тельное назначение Вазоната способствовало через 12 недель лечения уменьшению числа присту­пов стенокардии с 16,8 ± 4,2 до 7,5 ± 1,1 в неделю (на 55,4%; р<0,05), в том числе в покое с 9,2 ± 2,3 до 3,0 ± 0,5 (на 66,3%; р<0,01), а также к сокра­щению потребности в приеме нитроглицерина с 13,3 ± 3,1 до 5,6 ± 0,9 таблеток в неделю (на 57,9%; р<0,05) среди больных основной группы. Тогда как у пациентов контрольной группы, где про­водилась только стандартная терапия, динамика указанных показателей была менее выраженной — число приступов стенокардии уменьшилось на 38,6% (из них в покое на 50,1%), прием таблеток нитроглицерина сократился на 42,2%.

Причем достоверных отличий АД (систоли­ческого и диастолического), частоты сердечных сокращений при сравнении двух групп обсле­дованных не зарегистрировано ни до, ни после лечения. То есть применение препарата Вазонат в комбинации с антиангинальными средствами разных классов и статинами способствовало до­полнительному уменьшению количества прис­тупов стенокардии (как напряжения, так и по­коя) , потребности в приеме нитроглицерина для их купирования, не приводило к резкому сни­жению АД вследствие синергизма к стимуляции синтеза окиси азота (N0) при сочетанном при­менении Вазоната с нитратами, ингибиторами АПФ и статинами, а также рефлекторной тахи­кардии в ответ на вазодилатацию.

Данные ВЭМ у больных основной и кон­трольной групп в динамике лечения (таблица 1) подтверждают, что назначение препарата Вазонат в составе комбинированной терапии способство­вало повышению толерантности к физической нагрузке — увеличилась мощность пороговой нагрузки и общий объем выполненной работы.

Таблица 1.

Показатели велоэргометрии у больных ИБС с МС основной и контрольной групп

в динамике лечения ^ ± m)

Показатель

Группа больных

основная (п = 26)

контрольная (п = 20)

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

Мощность пороговой нагрузки, Вт

78,2 ± 6,1

99,8 ± 7,0*

72,1 ± 5,0

88,6 ± 6,0*

Общий объем выполненной работы, кДж

39,4 ± 2,2

47,8 ± 3,4*

37,2 ± 2,6

42,5 ± 3,1-

«Двойное произведение», усл. ед.

226 ± 9,0

231±12

234 ± 10,0

221 ± 8,2

Примечание. Достоверность различия показателей до и после лечения р>0,05; *р<0,05.

При этом «двойное произведение» на высоте фи­зической нагрузки существенно не изменилось, то есть работа была выполнена без дополнитель­ного напряжения.

В контрольной группе тенденция к снижению «двойного произведения» на 5,5% (р>0,05) была обусловлена, по-видимому, увеличением доз антиангинальных средств для достижения не­обходимого эффекта и, соответственно, умень­шением прироста АД при физической нагрузке.

Особенности ХМ ЭКГ в динамике лечения представлены в таблице 2. Под влиянием Вазона- та значительно снижалась суммарная продолжи­тельность ишемии миокарда, преимущественно за счет уменьшения средней продолжительности и среднего суточного количества как болевой (на 34,3% и 28,9% соответственно), так и безбо­левой ишемии миокарда (на 28,6% и 47,7% соот­ветственно). Препарат способствовал достовер­ному снижению средней амплитуды депрессии сегмента ST (болевой) и средней амплитуды элевации сегмента ST (безболевой). Отмечено также достоверное урежение под влиянием Ва- зоната числа суправентрикулярных (на 37,9%) и желудочковых (на 20,6%) экстрасистол. Такой эффект препарата может быть, прежде всего, обусловлен его достаточным антиишемическим действием, снижением пред— и постнагрузки вследствие уменьшения периферического сосу­дистого сопротивления.

Побочные действия проводимой терапии (расстройство сна, легкое возбуждение) отме­чены у 4 (15,4%) больных, были нерезко вы­раженными и не требовали отмены препарата. Достоверных отличий показателей липидного обмена, глюкозы крови при сравнении основ­ной и контрольной групп (соответственно до и после лечения) не выявлено, то есть Вазонат не оказывал существенного влияния на гомео­статические параметры.

Таким образом, Вазонат обеспечивает доста­точный антиангинальный и антиишемический эффект не только за счет уменьшения числа приступов стенокардии, но также благодаря нивелированию безболевой ишемии миокар­да, что может свидетельствовать об отсутствии синдрома «обкрадывания» на фоне применения препарата у больных стенокардией. Препарат можно комбинировать с другими антиангиналь- ными средствами. Нельзя исключить, что Вазонат способствует усилению эффектов классиче­ских антиангинальных препаратов (нитратов, бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция) у больных стенокардией в отношении их анти­ишемического действия благодаря влиянию на различные патофизиологические механизмы формирования ишемии. Необходимо дальней­шее изучение клинических и гуморальных эф­фектов Вазоната, что позволит разработать наи­более эффективные схемы медикаментозной коррекции выявленных нарушений у больных с МС, а также обосновать применение препара­та в комбинации с другими антиангинальными средствами у больных стенокардией, в том чис­ле рефрактерной к лечению. Известно, что эф­фективность комбинированной терапии, вклю­чающей в себя препараты гемодинамического и цитопротективного действия, может быть со­поставима с эффективностью реваскуляризации миокарда, хотя и уступает последней [2].

Таблица 2.

Показатели Холтеровского мониторирования ЭКГ у больных ИБС с МС основной и контрольной групп в динамике лечения ^ ± m)

Показатель

Группа больных

основная (п = 26)

контрольная (п = 20)

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

Суммарная продолжительность ишемии, мин/сут

35,4 ± 4,7

16,5 ± 2,3***

34,9 ± 4,1

25,1 ± 2,8*

Средняя продолжительность эпизодов ишемии, мин:

— безболевая

— болевая

2,8 ± 0,2

3,5 ± 0,5

2,0 ± 0,3*

2,3 ± 0,2*

3,1 ± 0,3

 3,3 ± 0,4

2,6 ± 0,4

2,4 ± 0,2*

Среднее суточное количество эпизодов ишемии:

— безболевая

— болевая

8,8 ± 0,8

4,5 ± 0,4

5,9 ± 0,5***

3,2 ± 0,3*

  1. ± 0,9
  1. ± 0,6

7,0 ± 0,5*

3,6 ± 0,3*

Средняя амплитуда депрессии сегмента ST, мм:

— безболевая

— болевая

1,6 ± 0,2

2,0 ± 0,3

  1. ± 0,2
  1. ± 0,2**
  1. ± 0,3
  1. ± 0,2

1,5 ± 0,5

2,0 ± 0,4*

Средняя амплитуда элевации сегмента ST, мм:

— безболевая

— болевая

2,7 ± 0,3

 2,5 ± 0,2

2,0 ± 0,1*

2,1 ± 0,1-

2,8 ± 0,3

 2,4 ± 0,1

2,4 ± 0,2

2,2 ± 0,1-

Суточное кол-во экстрасистол: — суправентикулярные — желудочковые

412 ± 32

512 ± 45

256±20**

403 ± 30*

374 ± 35

613 ± 52

278±22*

536±44

Примечание. Достоверность различия показателей до и после лечения р>0,05; *р<0,05; **р<0,01; ***р<

ВЫВОДЫ

1.Выявлено достаточно высокое антианги- нальное и антиишемическое действие Вазоната у больных ИБС с МС при применении его в дозе 1000 мг/сут (в 2 приема) в течение 12 недель в со­ставе комбинированной терапии с гемодинами­ческими средствами.

2.Препарат способствует повышению толе­рантности к физической нагрузке: по данным ВЭМ, под влиянием Вазоната пороговая мощ­ность и общий объем выполненной работы досто­верно увеличиваются на 27,6% (р<0,01) и 18,8% (р<0,05) соответственно.

3.Дополнительное назначение Вазоната к стандартной противоишемической терапии спо­собствует достоверному уменьшению количества и продолжительности болевых и безболевых эпизодов миокардиальной ишемии, а также значи­тельному снижению суммарной продолжитель­ности ишемии миокарда — на 53,4% (р<0,001), частоты суправентрикулярных — на 37,9% (р<0,01) и желудочковых — на 20,6% (р<0,05) экстрасистол по данным ХМ ЭКГ, что может существенно сни­жать риск развития возможных осложнений.

4.Вазонат обладает хорошим профилем пере­носимости, не оказывает существенных побоч­ных эффектов, связанных с его воздействием на гемодинамику и обусловленных синергизмом к стимуляции синтеза N0 при сочетанном приме­нении с нитратами, ингибиторами АПФ, статинами (тахикардия, снижение артериального давле­ния). Вазонат не ухудшает показатели липидного и углеводного обмена у пациентов с метаболичес­ким синдромом.

­

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардио­логии. — М.: МЕДпресс— информ, 2002.— 296с.

Гордеев И.Г., Люсов В.А., Бекчий Е.А. и соавт. // Российский кардиологический журнал. — 2006. — №1 (57). — С.33-39.

Денисюк В.И., Серкова В.К., Малая Л.Т. Стенокардия: дости­жения проблемы, перспективы. — Винница; Харьков: ДП «Державна картографічна фабрика”, 2002. — 512с.

Ена Л.М., Христофорова А.М., Кондратюк В.Е. Артериальная гипертензия и сопутствующая сосудистая патология: роль метаболи­ческой терапии // Здоров’я України. - 2007. - №21 (178). - С.75-77.

Зупанец И.А., Безуглая Н.П., Подпружников Ю.В. Изучение биоэквивалентности препаратов Вазонат и Милдронат: основа дока­зательной медицины и фармации // Ліки України. - 2009. - №5. - С.72-75.

Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимичес­кие исследования в клинике. — Элиста: Джангар, 1999. — 250с.

Нетяженко В.З., Тащук В.К. Лікування стабільної стенокардії згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів. Зміни та сучасні положення // Новости медицины и фармации. — 2007. - №11(217). - С.14-17.

Никула Т.Д., Мойсеєнко В.О., Хомазюк В.А. та ін.. Ефективність триметазидину при ішемічній хворобі серця // Здоров’я України. — 2007. — №15-16(172-173). — С.68.

Рунихин А.Ю. Синдром гипергликемии в практике кардиоло­га // Кардиология. — 2005. — №10. — С.85-90.

Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца. — М.: Медпрактика, 2005. — 222с.

Стронгин Л.Г., Корнева К.Г., Панова Е.И. Нарушения ритма сердца и метаболический контроль у больных сахарным диабетом 2 типа // Кардиология. — 2005. — №11. — С.46-49.

Терещенко С.Н., Голубев А.В. Клинические аспекты пораже­ния сердца при сахарном диабете (диабетическая болезнь сердца) // Кардиология. — 2003. — №11. — С.106-110.

Целуйко В.И., Чернышов В.А., Малая Л.Т. Метаболический синдром Х.-Х.: Гриф, 2002. —250с.

Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syndrome — a new worldwide definition // Lancet. — 2005. — Vol.366. — P.1059-1062.