ПРИМЕНЕНИЕ АМАНТАДИНА ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА, ПАРКИНСОНИЗМЕ И ОСЛОЖНЕНИЯХ ТЕРАПИИ ЛЕВОДОПОЙ
И. Н. Карабань

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ N1(95), 2018

 

 

Карабань И. Н.

 

ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев, Украина

 

Резюме. В статье представлен научный обзор современных представлений о роли блокаторов глута- матных ((NMDA) рецепторов в патогенезе и лечении болезни Паркинсона, паркинсонических синдромов и дискинетических расстройств как осложнений леводопатерапии. Наибольшее внимание уделяется механизму действия, возможностям и преимуществам применения амантадина.

 

Ключевые слова: болезнь Паркинсона; паркинсонизм;леводопаиндуцированные дискинезии; амантадин

 

По современным представлениям, терапевтическое действие амантадина связано с блокадой глутаматных NMDA (N-methyl-D-aspartat) рецепторов и ослабле­нием возбуждающих кортикостриарных влияний на холинергические нейроны стриатума [2—4]. Показано, что амантадин обладает способностью стимулировать высвобождение накопившегося дофамина из пресинаптических терминалей и блокировать обратный его захват. В частности, в клинико-экспериментальных ис­следованиях установлено, что благоприятный эффект амантадина связан со способностью уменьшать дис­баланс между дофаминовой и глутаматной нейромедиаторной системой на всех этапах клинического раз­вития болезни Паркинсона (БП) [10, 13, 14, 18]. Так, амантадин широко применяется как на ранних стадиях заболевания с целью отсрочить назначение леводопасодержащих препаратов, так и на более поздних, для потенцирования действия других антипаркинсониче- ских средств и влияния на осложнения леводопатерапии, таких как дискинезии и моторные флюктуации [3, 4, 21, 28, 29].

Обосновано также положение о том, что и другие заболевания ЦНС, сопровождающиеся нейрональной потерей вследствие глутаматной эксайтотоксичности, могут быть мишенью для лечения амантадином. Этот перечень наряду с болезнью Паркинсона включает церебральную ишемию, посттравматическую энцефа­лопатию, эпилепсию, когнитивные нарушения, ней­ропатические боли и т.д. [2, 5—7, 28]. Убедительно показан нейропротекторный и цитопротекторный эффект амантадина на моделях паркинсонизма, деменции, ин­сульта [7, 8, 10, 11, 24, 30].

Структура амантадина в настоящее время доста­точно глубоко изучена. Считают, что амантадин — это противовирусный и одновременно противопаркинсонический препарат, по своей химической природе представляющий трициклический аминоадамантан, производное адамантана — 1-аминоадамантана гидро­хлорид, который хорошо растворим в воде, легко абсорбируется после приема внутрь. Пиковая концентрация препарата в крови наступает спустя 2—4 ч после приема таблетированной формы, а период полужизни в плазме крови составляет от 10 до 24 ч. Препарат экскретируется с мочой, практически не метаболизируясь в организ­ме [4, 12, 18].

Амантадин был предложен в начале 1960-х годов в качестве противовирусного средства, эффективного в отношении вирусов гриппа типа А2. Спустя несколь­ко лет случайно была установлена его эффективность при паркинсонизме, когда уменьшение симптомов за­болевания неожиданно было обнаружено у 58-летней женщины, страдавшей БП и принимавшей амантадин для профилактики гриппа. Вскоре после этого было проведено специально организованное клиническое исследование, включавшее 163 больных БП, в кото­ром было четко показано улучшение состояния у 66% пациентов, принимавших амантадин (Schwab R.S. et al.,1969).

На практике амантадиновые производные в на­стоящее время наиболее часто назначают в качестве монотерапии на начальных стадиях развития БП, в дополнение к леводопе или агонисту дофамино­вых рецепторов — на более поздних этапах заболева­ния. Оптимальная стандартная доза амантадина — 200—300 мг/сут в 3 приема, стабильная концентрация препарата в крови достигается в течение 4—7 дней. Амантадин обычно хорошо переносится пациентами разных возрастных групп, хотя после 70—75 лет его следует принимать с осторожностью. Побочные эф­фекты редки и могут проявляться в виде отеков (чаще голеней и стоп), сухости во рту, «мраморности» кож­ных покровов, нарушений сна, эпизодов возбуждения и галлюцинаций.

Амантадин оказывает умеренный эффект в отно­шении всех основных клинических проявлений пар­кинсонизма, что наблюдается почти у 50 % пациентов [1, 3, 4, 28, 29]. Улучшение касается в основном гипо­кинезии, ригидности, тремора. На развернутых стадиях БП амантадин при добавлении к леводопе может усиливать ее действие и в то же время уменьшать вы­раженность двигательных осложнений проводимой леводопатерапии [20, 23]. Доказано свойство амантадина влиять на выраженность леводопаиндуцированных дискинезий, инвалидизирующих пациентов.

В настоящее время амантадин является единствен­ным препаратом, у которого антидискинетическая ак­тивность при БП имеет убедительную доказательную базу [9, 15, 16, 20].

Благоприятное влияние амантадина на лекар­ственные дискинезии у пациентов с БП подтверждено и в эксперименте на обезьянах с токсической моделью паркинсонизма [3, 10].

Получено достаточное количество результатов двойных слепых контролируемых исследований, по­казавших, что амантадин способен уменьшать тяжесть и длительность лекарственных дискинезий при БП без влияния на противопаркинсонические эффекты леводопы и ухудшения общих двигательных функций [16, 17, 23, 33-35].

Во всех указанных работах продолжительность ак­тивного периода лечения составляла от 2 до 4 недель, а результаты исследования длительной антидискинетической активности амантадина оставались неоднознач­ными. Так, по данным L.V. Metman et al., поддержание хорошего терапевтического эффекта амантадина имело место в течение года у 13 из 17 пациентов [25]. E. Wolf et al. провели рандомизированное плацебо-контроли- руемое исследование в параллельных группах, вклю­чавшее 32 больных БП, длительно (в среднем 4,8 года) принимавших стабильную дозу амантадина [38]. У этих пациентов при переводе на плацебо уже через 3 недели наблюдалось достоверное увеличение выраженности и длительности леводопаиндуцированых дискинезий согласно оценке по IV части шкалы UPDRS. Эти дан­ные подтверждают долговременную антидискинетическую эффективность амантадина на развернутой ста­дии БП [27].

Представляет значительный интерес опубликован­ный крупный метаанализ результатов контролируемых исследований антагонистов NMDA-рецепторов у па­циентов с БП, осложненной развитием леводопаиндуцированных дискинезий, который включал 11 плацебоконтролируемых исследований с участием 253 боль­ных [17]. В итоге было сделано заключение о достоверном влиянии амантадина на снижение дискинезии пика дозы и уменьшение общей тяжести симптомов по III и IV частям шкалы по UPDRS.

С тех пор антагонист глутаматных КМБЛ-рецепторов амантадин имеет все основания активно использоваться у больных БП для коррекции лекар­ственных дискинезий.

Наряду с антидискинетическим эффектом доказа­но нейропротективное действие амантадина, которое связано не только с блокадой КМБЛ-рецепторов, но и с влиянием на процессы микроглиального воспаления, а также с повышением выработки нейротрофических факторов астроглией. Так, в исследовании с МФТП-индуцированным паркинсонизмом на культуре клеток среднего мозга амантадин в 4—5 раз снижал токсический эффект МФТ (1-метил-4-фенилпиридиний) и липосахарида, вызывающих гибель дофаминергических ней­ронов. Более того, амантадин предотвращал активацию микроглии и продукцию противовоспалительных фак­торов, таких как фактор некроза опухоли, простагландины, оксид азота, что свидетельствует о наличии у него противовоспалительного эффекта [1, 30]. Известно, что активированная микроглия является важнейшим звеном в патогенезе нейродегенеративного процесса, усиливая формирование протофибрилл а-синуклеина и их агрегацию. Эти результаты согласуются с экспе­риментальными данными об уменьшении активации макрофагов на фоне применения амантадина, сопро­вождающемся повышением экспрессии нейротрофического фактора глиальных клеток [32]. Этот эффект был подтвержден в исследованиях, показавших влияние амантадина на повышение экспрессии фактора роста нервов ВБКБ (мозгового нейротрофического факто­ра) и ОБКБ (глиального нейротрофического фактора) в корковых нейронах крыс и в клетках глиомы [11, 32]. Именно нейропротективным эффектом амантадина объясняются результаты ретроспективного исследова­ния R.J. Uitti et al., доказавшего, что длительный прием амантадина сопровождается увеличением продолжи­тельности жизни [36].

Антидискинетический эффект амантадина был продемонстрирован также в целом ряде плацебоконтролируемых исследований, в которых установлено значительное снижение выраженности и продол­жительности дискинезий без уменьшения периода включения. Прием амантадина приводил к снижению дискинезий пика дозы в среднем у 40—60 % больных [8, 23]. В другом многоцентровом плацебоконтролируемом перекрестном исследовании с использо­ванием амантадина в суточной дозе 300 мг на про­тяжении 1 мес. было показано, что препарат умень­шает выраженность дискинезий по шкале UPDRS-IV на 64,7 % [34]. Путем мультивариационного анализа было установлено, что наилучший эффект амантадин демонстрирует при назначении пациентам с более поздним началом заболевания и ранее применявшим АДР [22, 33]. Некоторые авторы связывают реали­зацию антидискинетического эффекта амантадина с действием на уровне STN, так как препарат оказался неэффективен в отношении дискинезий, развившихся после субталамотомии [26]. Результаты Кокрановского обзора, опубликованного в 2003 г., свидетельствуют о безопасности и эффективности амантадина в отно­шении леводопаиндуцированных дискинезий [15]. В связи с этим в настоящее время амантадин включен в европейские и американские рекомендации как пре­парат первой линий при лечении дискинезий. Реко­мендуемая суточная доза препарата может варьировать в диапазоне от 200 до 400 мг.

В августе 2017 г. FDA утвердило амантадина гидро­хлорид (GOCOVRI (ADS-5102)) с пролонгированным высвобождением как препарат для улучшения кон­троля дискинезий, вызванных леводопой. В опубли­кованных результатах многоцентровых исследований EASED, EASELID и EASELID 3 продолжительностью 8 недель при использовании препарата в дозах 260, 340 и 420 мг/сут была продемонстрирована эффективность всех указанных дозировок (рис. 1). При применении препарата в дозе 340 мг отмечалось снижение баллов по шкале UDysRS (Unified Dyskinesia Rating Scale) на 27% (р<0,005), увеличивался период включения без тяжелых инвалидизирующих дискинезий [31]. Препа­рат назначался однократно вечером перед сном. Пик его концентрации достигался через 12—14 часов по­сле приема, что обеспечивало максимальный эффект в отношении дискинезии в утренние и дневные часы и, что очень важно, не ухудшало сон. Амантадин с про­лонгированным высвобождением (GOCOVRI) показал стабильный антидискинетический эффект в течение 6 месяцев.

Еще одно важнейшее свойство амантадина заклю­чается в его влиянии на когнитивные функции. Ранее считалось, что болезнь Паркинсона необязательно сопровождается когнитивной дисфункцией, однако сейчас появляется все больше доказательств частого развития деменции при этом заболевании. Количество пациентов с БП, у которых при прогрессировании бо­лезни развивается деменция, составляет 40—60%. От­мечены такие факторы риска, как возраст на момент обследования, возраст к началу заболевания, длитель­ность течения, акинетико-ригидная форма заболева­ния, депрессия и атипичные для БП симптомы. На­личие БП в семейном анамнезе повышает склонность к деменции, хотя аллель Аро Е4 не является фактором риска для развития деменции при БП [1, 4]. У паци­ентов пожилого возраста с тяжелыми симптомами БП риск развития деменции приблизительно в 10 раз больше, а деменция повышает риск гибели пациентов, страдающих БП [4, 7]. В связи с этим патогенетически значимое лечение, позволяющее задержать развитие или уменьшить тяжесть деменции, может способство­вать увеличению продолжительности жизни пациен­тов с БП.

Нарушение функциональной активности мозга, об­наруживаемое при деменции, сопровождается устой­чивым повышением уровня глутамата и/или развива­ющейся гиперсенситивностью NMDA-рецепторов, что приводит к усилению поступления кальция в нейроны, нарушению нейронального гомеостаза и последующей дегенерации нервных клеток [3, 28, 29]. В дальней­шем чрезмерная глутаматергическая стимуляция гип­покампа вызывает функциональные нарушения в про­водящих путях, играющих важнейшую роль в процессе обучения и запоминания. Более того, глутамат активи­рует N-метил-D-аспартатные рецепторы, участвующие в формировании центральных механизмов, отвечаю­щих за обучение и память [7, 24].

Роль блокаторов NMDA-рецепторов в патогенети­ческой терапии когнитивных нарушений при БП по­казана в крупномасштабном исследовании связи между приемом амантадина и началом деменции при БП [19]. Целью этого исследования было сравнение частоты развития деменции у пациентов, страдающих БП, по­лучавших лечение амантадином (группа АМ) и никогда его не получавших (группа NоАМ). С помощью метода Kaplan-Meier выполнена оценка кривых выживаемо­сти для пациентов из группы АМ и группы NоАМ, при этом в качестве конечной точки принято появление симптомов деменции. Популяция исследования состо­яла из 539 пациентов (возраст 69,5 ± 9,9 года; длитель­ность БП 9,2 ± 6,0 года; 263 пациента (44%) получали лечение амантадином). Конечная точка деменции была достигнута 116 пациентами (20 %). Длительность тече­ния БП до развития деменции оказалась значимо боль­ше в группе АМ (9,1 ± 5,7 года) по сравнению с груп­пой NоАМ (5,9 ± 4,6 года, Р = 0,006). Установлено, что продолжительность лечения амантадином имеет положительную связь с длительностью течения БП до развития деменции (Р=0,0001). Анализ выживаемости с учетом деменции в качестве конечной точки показал более медленное снижение умственных способностей в группе АМ. Показатели мини-теста оценки психи­ческого состояния (ММSЕ) в группе АМ оказались существенно выше, чем в группе NоАМ (Р = 0,010). Возраст появления признаков БП также оказывал зна­чимое влияние на продолжительность течения БП до развития деменции. В связи с этим сделан убедитель­ный вывод о том, что применение амантадина позво­ляет отстрочить появление признаков деменции у стра­дающих БП пациентов, а также уменьшить ее тяжесть (рис. 2).

Нарушение функциональной активности мозга, об­наруживаемое при деменции, сопровождается устой­чивым повышением уровня глутамата и/или развива­ющейся гиперсенситивностью NMDA-рецепторов, что приводит к усилению поступления кальция в нейроны, нарушению нейронального гомеостаза и последующей дегенерации нервных клеток [3, 28, 29]. В дальней­шем чрезмерная глутаматергическая стимуляция гип­покампа вызывает функциональные нарушения в про­водящих путях, играющих важнейшую роль в процессе обучения и запоминания. Более того, глутамат активи­рует N-метил-D-аспартатные рецепторы, участвующие в формировании центральных механизмов, отвечаю­щих за обучение и память [7, 24].

Роль блокаторов NMDA-рецепторов в патогенети­ческой терапии когнитивных нарушений при БП по­казана в крупномасштабном исследовании связи между приемом амантадина и началом деменции при БП [19]. Целью этого исследования было сравнение частоты развития деменции у пациентов, страдающих БП, по­лучавших лечение амантадином (группа АМ) и никогда его не получавших (группа NоАМ). С помощью метода Kaplan-Meier выполнена оценка кривых выживаемо­сти для пациентов из группы АМ и группы NоАМ, при этом в качестве конечной точки принято появление симптомов деменции. Популяция исследования состо­яла из 539 пациентов (возраст 69,5 ± 9,9 года; длитель­ность БП 9,2±6,0 года; 263 пациента (44%) получали лечение амантадином). Конечная точка деменции была достигнута 116 пациентами (20 %). Длительность тече­ния БП до развития деменции оказалась значимо боль­ше в группе АМ (9,1±5,7 года) по сравнению с груп­пой NоАМ (5,9±4,6 года, Р=0,006). Установлено, что продолжительность лечения амантадином имеет положительную связь с длительностью течения БП до развития деменции (Р=0,0001). Анализ выживаемости с учетом деменции в качестве конечной точки показал более медленное снижение умственных способностей в группе АМ. Показатели мини-теста оценки психи­ческого состояния (ММSЕ) в группе АМ оказались существенно выше, чем в группе NоАМ (Р=0,010). Возраст появления признаков БП также оказывал зна­чимое влияние на продолжительность течения БП до развития деменции. В связи с этим сделан убедитель­ный вывод о том, что применение амантадина позво­ляет отстрочить появление признаков деменции у стра­дающих БП пациентов, а также уменьшить ее тяжесть (рис. 2).

Амантадин в лечении нейролептических экстрапирамидных синдромов

Известно, что нейролептики могут вызывать практически весь спектр экстрапирамидных рас­стройств: паркинсонизм, дистонию, тремор, хорею, апатию, тики, миоклонию и др. [4]. В большинстве случаев экстрапирамидные синдромы, возникшие на фоне приема того или иного препарата, после его отмены постепенно регрессируют, но некото­рые разновидности нейролептических дискинезий и дистоний носят стойкий характер и персистируют даже после отмены вызвавшего их препарата. Ней­ролептики, как блокаторы Д2-рецепторов, вызывают так называемые ранние и поздние экстрапирамидные синдромы. Ранние возникают в течение первых дней или недель после приема нейролептика или на фоне увеличения его дозы. Они обычно регрессиру­ют вскоре после отмены препарата или при переводе больного на атипичный нейролептик. Поздние воз­никают вследствие длительного, в течение несколь­ких месяцев или лет, приема нейролептика, иногда вскоре после его отмены, имеют стойкий или даже необратимый характер. В настоящее время широко обсуждается вопрос о терапевтической эффективно­сти препаратов амантадина в купировании экстра­пирамидных нейролептических синдромов [6]. По­казано, что амантадин в дозе 200 мг/сутки терапев­тически эквивалентен 8 мг/сутки тригексифенидила, эффективен при поздней дискинезии, не уменьшает антипсихотический эффект нейролептиков, не вы­зывает когнитивных нарушений, оказывает нейропротекторный эффект.

Применение антагонистов глутаматных рецепторов (амантадина) при хронической мозговой сосудистой недостаточности с явлениями сосудистого паркинсонизма

Теоретическим обоснованием применения аман­тадина при острой недостаточности мозгового кро­вообращения и его последствиях является возникно­вение энергетического дефицита вследствие ишемии, который является причиной деполяризации мембран и высвобождения эксайтотоксического глутамата, вы­зывающего вазоконстрикцию, повышение проницае­мости стенок сосудов. Избыточное внутриклеточное накопление Са2+ в ишемизированных нейронах и пере­ход его в активную форму вызывает активацию клеточ­ных ферментов, обусловливающих образование NO, свободных радикалов, разрушение внутриклеточных белков, фосфолипидов, нуклеиновых кислот и гибель клетки [3, 4, 28].

Вот почему назначение препаратов амантадинового ряда при хронической ишемии мозга и в процессах постинсультной реабилитации может способствовать нейропротекции поврежденных ишемизированных нейронов. Отмечают, что на фоне лечения амантадином больных в реабилитационном периоде после инсульта происходило уменьшение неврологического дефицита по шкале NIHSS на 39,1%; при этом хороший эффект не зависел от возраста больных и подтипа ишемиче­ского инсульта [5]. В контрольной группе на 10-й день госпитализации оценка по шкале NIHSS снизилась только на 24,4% (Р<0,005).

Таким образом, фармакотерапевтическая эффек­тивность амантадина подтверждена во многих ис­следованиях. Учитывая, что амантадин, как блокатор глутаматных NMDA-рецепторов, оказывает патогене­тическое действие на эксайтотоксический каскад, уча­ствующий в патогенезе основных заболеваний ЦНС, значение этого класса препаратов в лекарственной терапии трудно переоценить. Амантадин оказался эффективным и при некоторых других экстрапирамидных синдромах, имеющих дофаминергические механизмы развития, например при хорее Гентингтона [37]. Следует полагать, что возможности примене­ния амантадина в неврологии будут еще более расши­ряться в связи со спектром его нейромедиаторной ак­тивности при целом ряде патологических состояний, таких как реабилитация после черепно-мозговой трав­мы, воспалительных и вирусных заболеваниях ЦНС, полинейропатиях и т.д.

Конфликт интересов. Не заявлен.

 

Список литературы

 

  1. Иллариошкин С.Н., Федотова Е.Ю., Селиверстов Ю.А. Современные высокотехнологичные методы лечения болезни Паркинсона // Болезни мозга: медицинские и социальные аспек­ты / Под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. — М.: Буки-Веди, 2016. — С. 543-552.
  2. Карабань И.Н. Применение блокатора глутаматных ре­цепторов амантадина в неврологии// Международный невроло­гический журнал. — 2012. — № 2 (48). — С. 195-201.
  3. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., Куче- ряну В.Г., Карабань Н.В. Болезнь Паркинсона. — М.: Медицина, 2002. — 336 с.
  4. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. — М.: Медпрессинформ, 2017. — 315 с.
  5. Румянцева С.А., Беневольская Н.Г. Новые направления в па­тогенетической терапии инсульта // Атмосфера. Нервные болез­ни: журнал для практических врачей. — 2006. — № 4. — С. 29-34.
  6. Федорова Н.В., Ветохина Т.Н. Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов: Учебно-мето­дическое пособие. — М.: РАМПО, 2006. — 36с.
  7. Aarsland D, Ballard C., Walker Z. Memantine in patients with Parkinson’s disease, dementia or dementia with Lewy bodies // Lancet Neurol. — 2009. — V. 8. — P. 613-618.
  8. Ahmed I., Bose S.K., Pavese N., Ramlackhansingh A., Tur- kheimer F., Hotton G., Hammers A., Brooks D.J. Glutamate NMDA receptor dysregulation in Parkinson’s disease with dyskinesias // Brain. — 2011. — 134 (Pt. 4). — 979-986.
  9. Bezard E., Brotchie J.M., Gross C.E. Pathophysiology of le- vodopainduced dyskinesia: potential for new therapies // Nat. Rev. Neurosci. — 2001. — 2. — 577-588.
  10. Blanchet P.J., Konitsiotis S., Chase T.N. Amantadine reduces le- vodopainduced dyskinesias in parkinsonian monkeys//Mov. Disord. — 1998. — 13. — 798-802.
  11. Caumont A.S., Octave J.N., Hermans E. Amantadine and memantine induce the expression of the glial cell line-derived neuro- trophic factor in C6 glioma cells // Neurosci Lett. — 2006. — 394. — 196-201.
  12. Cersosimo M.G., Micheli F.E. Antiglutamatergic drugs in the treatment of Parkinson’s disease / Koller C., Melamed E., editors // Handbook of clinical neurology. V. 84: Parkinson’s disease and related disorders. Part II. — N.Y.: Elsevier, 2007. — P. 127-136.
  13. Chase T.N., Bibbiani F., Oh J.D. Striatal glutamatergic mechanisms and extrapyramidal movement disorders // Neurotox. Res. — 2003. — 5 (1-2). — 139-146.
  14. Chase T.N., Engber T.M., Mouradian M.M. Contribution of dopaminergic and glutamatergic mechanisms to the pathogenesis of motor response complications in Parkinson’s disease // Adv. Neurol. — 1996. — 69. — 497-501.
  15. Crosby N.J., Deane K.H., Clarke C.E. Amantadine for dyskine­sia in Parkinson’s disease // Cochrane Database Syst. Rev. — 2003. — 2. — CD003467.
  16. Da Silva-Junior F.P, Braga-Neto P., Sueli Monte F., De Bruin V.M. Amantadine reduces the duration of levodopa-induced dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Parkinsonism Relat. Disord. — 2005. — 11. — 449-452.
  17. Elahi B., Phielipp N., Chen R. N-methyl-D-aspartate an­tagonists in levodopa induced dyskinesia: a meta-analysis // Can. J. Neurol. Sci. — 2012. — 39. — 465-472.
  18. Halliday G. The progression ofpathology in Parkinson’s dise­ase //Ann. N.Y. Acad. Sci. — 2010. — V. 1184. — P. 188-195.
  19. Ilzenberg R., Bonuccelli U., Schechtman E., Miniowich A., Strugatsky R., Ceravolo R., Logi C., Rossi C., Klein C., Rabey J.M. Association between amantadine and the onset of dementia in Parkin­son’s disease// Mov. Disord. — 2006. — 21. — 1375-1379.
  20. Jankovic J. Motor fluctuations and dyskinesias in Parkin­son’s disease: clinical manifestations // Mov. Disord. — 2005. — 20 (Suppl. 11). — S11-S16.
  21. Jankovic J., Stacy M. Medical management of levodopa- associated motor complications in patients with Parkinson ’s disease// CNS Drugs. — 2007. — 21. — 677-692.
  22. Kaplan N., Vituri A., Korczyn A.D., Cohen O.S., InzelbergR., Yahalom G., Kozlova E., Milgrom R., Laitman Y, Friedman E., Ros­set S., Hassin-Baer S. Sequence variants in SLC6A3, DRD2, and BDNFgenes and time to levodopa-induced dyskinesias in Parkinson ’s disease // J. Mol. Neurosci. — 2014. — 53. — 183-188.
  23. Luginger E., Wenning G.K., Boesch S., Poewe W. Beneficial effects of amantadine on L-dopa-induced dyskinesias in Parkinson ’s disease//Mov. Disord. — 2000. — 15. — 873-878.
  24. Melki R. Role of different alpha-synuclein strains in synu- cleinopa-thies, similarities with other neurodegenerative diseases // J. Parkinsons Dis. — 2015. — 5 (2). — 217-227.
  25. Metman L.V., DelDotto P., LePoole K. et al. Amantadine for levodopa-induced dyskinesias: a 1-year follow-up study //Arch. Neu­rol. — 1999. — 56. — 1383-1386.
  26. Merello M., Perez-Lloret S., Antico J., Obeso J.A. Dyskine­sias induced by subthalamotomy in Parkinson ’s disease are unrespon­sive to amantadine // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2006. — 77(2). — 172-174.
  27. Nutt J.G., Chung K.A., HolfordN.H. Dyskinesia and the an­tiparkinsonian response always temporally coincide: a retrospective study//Neurology. — 2010. — V 74 (15). — 1191-1197.
  28. Olanow C.W. The scientific basis for the current treatment of Parkinson’s disease//Annu Rev. Med. — 2004. — 55. — 41-60.
  29. Olanow C.W., Stern M.B., Sethi K. The scientific and clinical basis for the treatment ofParkinson ’s disease//Neurology. — 2009. — V. 72, 21 (Suppl. 4). — P. 149.
  30. Ossola B., Schendzielorz N., Chen S.H., Bird G.S., Tuom- inen R.K., Männistö P.T., Hong J.S. Amantadine protects dopamine neurons by a dual action. — reducing activation of microglia and inducing expression of GNDF in astroglia // Neuropharmacology. — 2011. — 61 (4). — 574-582.
  31. Pahwa R., Tanner C.M., Hauser R.A., Sethi K., Isaacson S., Truong D., Struck L., Ruby A.E., McClure N.L., Went G.T., Stemp-i- en M.J. Amantadine extended release for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease (EASED Study) // Mov. Disord. — 2015. — 30 (6). — 788-795.
  32. Roman A., Rogoz Z., Kubera M. et al. Concominent ad­ministration of fluoxetine and amantadine modulates the activity of peritoneal macrophages of rats subjected to a forced swimming test // Pharmacol. Rep. — 2009. — 61. — 1069-1077.
  33. Sawada H., Oeda T., Kuno S. et al. Amantadine Study Group. Amantadine for dyskinesias in Parkinson ’s disease: a randomized con­trolled trial// PloS One. — 2010. — 5 (12). — e 15298.
  34. Stocchi F., Rascol O., Destee A., Hattori N., Hauser R.A., Lang A.E., Poewe W., Stacy M., Tolosa E., Gao H., Nagel J., Mer­schhemke M., Graf A., Kenney C., Trenkwalder C. AFQ056 in Parkinson patients with levodopa-induced dyskinesia. — 13-week randomized, dose-finding study // Mov. Disord. — 2013. — 28(13). — 1838-1846.
  35. Thomas A, lacono D., Luciano A.L., Armellino K., Di lorio A., Onofrj M. Duration of amantadine benefit on dyskinesia of severe Parkinson ’s disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2004. — 75. — 141-143.
  36. Uitti R.J., Rajput A.H., Ahlskog J.E., Offord K.P., Schro- eder D.R., Ho M.M., Prasad M., Rajput A., Basran P. Amantadine treatment as an independent predictor of improved survival in Parkin­son ’s disease // Neurology. — 1996. — 46. — 1551-1556.
  37. Verhagen Metman L., Morris M.J., Farmer C., Gillespie M., Mosby K., Wuu J., Chase T.N. Huntington ’s disease: a randomized, controlled trial using the NMDA-antagonist amantadine // Neuro­logy. — 2002. — 59. — 694-699.
  38. WolfE, Seppi K., Katzenschlager R., Hochschorner G., Rans- mayr G., Schwingenschuh P., Ott E., Kloiber I., Haubenberger D., Auff E., Poewe W. Long-term antidyskinetic efficacy of amantadine in Parkinson’s disease//Mov. Disord. — 2010. — 25. — 1357-1363.