ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА РЕМАНТАДИН ПРИ ГРИППЕ И ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЯХ У ДЕТЕЙ, КОТОРЫЕ СОПРОВОЖДАЮТСЯ ГРИППОПОДОБНЫМ СИНДРОМОМ
С. А. Крамарев, В. В. Евтушенко, Л. О. Палатная

                                                                                                             ЖУРНАЛ СІМЕЙНА МЕДИЦИНА №5, 2015 (61)

                                     

                                             

                                          

   С. О. Крамарьов, В. В. Євтушенко, Л. О. Палатна

 Національний медичний університет імені О.О. Богомольця

 

 

Грип залишається важливою проблемою сучасної медицини, викликаючи сезонні епідемічні підйоми та пандемії. Щороку в світі трапляється 3-5 мільйонів тяжких випадків грипу та 250 — 500 тисяч з них закінчується летально [9]. Більша частота госпіталізацій та несприятливих наслідків звичайно реєструється серед дітей перших 2 років життя та осіб старше 65 років. До груп ризику також відносяться вагітні та жінки протягом 2-х тижнів після закінчення вагітності, особи з хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинної, нервової та дихальної систем, гематологічними та ендокринологічними порушеннями, розладами метаболізму, імунодефіцитами, особи, які отримують планову терапію імуносупресивними препаратами, чи аспірином [4].

Серед трьох відомих типів вірусу грипу (А, В та С) найбільш важливе клінічне та епідеміологічне значення має тип А. Завдяки антигенній мінливості вірус грипу А здатен викликати епідемії та пандемії. Остання пандемія 2009-2010 років була обумовлена штамом A/California/7/2009(H1N1)v та призвела до загибелі 284 500 людей [5,6]. В теперішній час спостерігається сезонна захворюваність, яка асоціюється з циркуляціією двох підтипів вірусів грипу А(H1N1) та А(H3N2) та грип В [4,11]. Грип В має меншу антигенну мінливість, не викликає пандемії, зустрічається переважно серед дитячого населення і характеризується менш тяжким перебігом, ніж грип А. Повідомлення про грип С поодинокі, вважається, що він частіше перебігає у субклінічній формі і не здатен викликати епідемічні спалахи [14].

Вірус грипу переважно інфікує епітелій дихальних шляхів, де викликає некротизуючий бронхіт, тромбози, інтерстиціальне запалення, утворення гіалінових мембран, а при залученні альвеолярного апарату, - внутрішньоальвеолярний набряк, крововиливи та запалення. Захворювання часто ускладнюється приєднанням вторинної інфекції у вигляді пневмонії, отиту, синуситу, а також може асоціюватись з енцефалітом, мієлітом, нейропатією, міокардитом, синдромом ДВЗ [5,8,15,19,22].

Клінічна картина грипу схожа на інші гострі респіраторні захворювання: гострий початок з ураженням респіраторного тракту у вигляді кашлю, нежиті та такими загальними проявами, як лихоманка, підвищена втомлюваність, зниження апетиту, головний та біль у м'язах [2,16,17,22]. В період активної циркуляції вірусів грипу за рекомендаціями ВООЗ як грипоподібне (influenza-like illness, ILI) слід розглядати гостре захворювання, що супроводжується підвищенням температури тіла ≥ 38 C°, кашлем та тривалістю менше 10 днів. А випадок грипоподібного захворювання, який потребує госпіталізації, — як  тяжку гостру респіраторну інфекцію (severe acute respiratory infections, SARI) [20,21].

Діагностика грипу здебільшого базується на клініко-епідеміологічних даних. Лабораторна діагностика проводиться для епідеміологічного контролю та в складних клінічних випадках, коли уточнення діагнозу необхідне для визначення адекватної тактики ведення пацієнта. Серед лабораторних методів “золотим” стандартом при верифікації діагнозу є ПЛР із зворотною транскрипцією (ЗТ-ПЛР) та вірусологічне дослідження матеріалу з носу чи ротоглотки. Популярний останнім часом швидкий імунохроматографічний тест характеризується високою специфічністю (90-95%), проте помірною чутливістю (10-80%), тому негативний результат цього тесту не може бути підставою для виключення діагнозу грипу [3,9].

Велика увага у веденні хворих на грип приділяється специфічній противірусній терапії. На меті лікування є зменшення інтенсивності симптомів та попередження ускладнень. Максимальна ефективність противірусної терапії спостерігається при призначенні противірусного препарату протягом перших 48 годин хвороби. Курс терапії в більшості випадків складає 5 днів, проте при тяжкому, затяжному перебігу може продовжуватися до 10 днів [4,7,12].

Для специфічної терапії грипу використовуються дві основні групи препаратів прямої дії: блокатори М2 рецепторів (римантадин, амантадин) та інгібітори нейрамінідази (озельтамівір, занамівір, перамівір) [4,7,12,13].

Блокатори М2 рецепторів ефективні відносно різних вірусів грипу типу А, а також виявляють антитоксичну дію при грипі, що викликаний вірусом типу В  Механізм противірусної дії римантадину та амантадину обумовлений пригніченням ранньої стадії специфічної репродукції після проникнення вірусу в клітину та до початкової транскрипції РНК. In vitro римантадин інгібує реплікацію всіх трьох виявлених у людини антигенних підтипів (H1N1, H2N2, H3N3) вірусу грипу А. На сьогоднішній день не відомо, на скільки пов'язана клінічна ефективність цих препаратів з концентрацією в крові та іn vitro чутливістю вірусів [7,13,23]

Інгібітори нейрамінідази специфічно пригнічують активність цього ферменту, порушуючи механізм виходу вірусів з інфікованої клітини та їх проникнення в клітини епітелію дихальних шляхів [4,7]

Метою нашого клінічного спостереження було вивчення ефективності та переносимості препарату Ремавір (римантадин виробництва АТ "Олайнфарм", Латвія) при лікуванні гострих респіраторних інфекцій (ГРІ) та грипу у дітей.

Матеріали та методи дослідження.

Дане клінічне спостереження проводилося за як відкрите, проспективне. До спостереження залучались діти від 1 до 18 років, які проходили стаціонарне лікування з приводу гострих респіраторних інфекцій в період сезонної активності грипу. Всім хворим призначалась стандартна симптоматична терапія, яка регламентувалась чинними локальними протоколами, затвердженими у клініці. В якості етіотропного засобу дітям з ГРІ, що клінічно відповідали грипу та грипом призначався препарат Ремавір (римантадин) у віковій дозі згідно інструкції до використання. Дітям віком від 1 року до 7 призначався “Ремавір порошок дозований 20мг/дозу”, старше 7 років - “Ремавір таблетки 50 мг”.  Тривалість курсу лікування складала 5 днів.

У хворих проводилась оцінка загальних симптомів (в’ялість, зниження апетиту, лихоманка), катаральних (гіперемія слизової ротоглотки) та проявів респіраторного синдрому (утруднення носового дихання, частота кашлю). Інтенсивність клінічних симптомів оцінювалась напівкількісно за 4-бальною шкалою. Симптоми інтоксикації (в’ялість, зниження апетиту) визначався за суб'єктивною оцінкою пацієнта/батьків: 0 – симптом відсутній, 1 –симптом проявляється незначно, 2 – помірно, 3 – значно виражений. Гіперемія слизової ротоглотки: 0 – відсутня, 1 – незначна, 2 – помірна, 3 – значно виражена. Температура тіла: 0 – ≤37,00C, 1 – 37,1-38,00C, 2 – 38,1-39,00C, 3 – > 39,00C. Закладеність носу: 0 — носове дихання не порушене, 1 — не порушує повсякденну активність, періодично потребує туалету носових ходів, 2 — періодично порушує повсякденну активність, полегшується без використання судиннозвужуючих крапель, 3 — порушує повсякденну активність, потребує використання судиннозвужуючих крапель. Кашель: 0 – відсутній, 1 – зрідка, позиційний, 2 – нечастий, протягом доби, 3 – частий, порушує повсякденну активність, сон. Реєстрація симптомів проводилась щоденно протягом 5 днів.

Специфічна діагностика грипу проводилась всім пацієнтам, які залучались до спостереження. Для діагностики використовувався імунохрома- тографічний тест на віруси грипу А та В.

Результати та обговорення.

До спостереження було залучено 20 дітей віком від 16 місяців до 9 років (таблиця 1). Серед обстежених пацієнтів переважали в обох групах хлопчики.

Таблиця 1.

Гендерна структура пацієнтів

Стать n (%)

Вік, роки (Медіана/

мінімум-максимум)

чоловіча

жіноча

 

13 (65,0%)

7 (35,0%)

4,00 (1,04 – 9,01)

 

До спостереження залучались пацієнти, тривалість лихоманки у яких на момент госпіталізації не перевищувала 24 години. У всіх хворих (100%), які були залучені до спостереження, тяжкість захворювання оцінювалась як середня. Жоден з пацієнтів не був щеплений проти грипу.

У хворих на момент госпіталізації спостерігались симптоми інтоксикації (в’ялість, зниження апетиту, лихоманка) та прояви респіраторного захворювання (таблиця 2).

Таблиця 2.

Частота основних клінічних симптомів на момент госпіталізації

Інтоксикація

Лихоманка

Гіперемія ротоглотки

Кашель

Закладеність носу

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

18 (90,0%)

20 (100%)

20 (100%)

20 (100%)

15 (75,0%)

Кашель, підвищення температури тіла та катаральні явища (гіперемія слизової ротоглотки) відмічались у всіх (100%) пацієнтів. У 95,0% кашель під час госпіталізації мав непродуктивний характер. У більшості дітей (55,0%) підвищення температури тіла було в межах 390С, у 42,9% - перевищувала 390С. Симптоми інтоксикації (в’ялість, сонливість, порушення апетиту) під час госпіталізації спостерігались у переважної більшості пацієнтів (90,0%). У більшості хворих  ці зміни були виражені незначно чи помірно. Назальні симптоми відмічались при надходженні у 75,0% хворих і характеризувались порушенням носового дихання та нерясними серозними виділеннями.

У всіх пацієнтів на підставі клініко-епідеміологічних даних прояви гострої респіраторної інфекції розцінювались як випадок, підозрілий на грип. При обстеженні за допомогою експрес-тесту у 3 пацієнтів діагноз грип був уточнений. У випадках негативного результату лабораторного тесту на грип  діагноз захворювання виставлявся на основі клініки і курс лікування препаратом Ремавір не переривався і тривав до закінчення впродовж 5 днів. 

У всіх (100%) пацієнтів, які були залучені до спостереження, на тлі лікування спостерігалась позитивна динаміка захворювання і всі були виписані зі стаціонару у задовільному стані. У всіх пацієнтів перебіг захворювання був гладким, без ускладнень. В таблиці 3 представлені показники виразності окремих симптомів у балах впродовж часу спостереження.

Таблиця 3.

Динаміка клінічних симптомів захворювання в балах (M±SD)

Симптом

 

 

День

 

 

 

1

2

3

4

5

Інтоксикація

1,55±0,83

1,10±0,79

0,55±0,60

0,30±0,47

0,00

Лихоманка

2,30±0,80

1,55±0,69

0,90±0,85

0,30±0,47

0,00

Гіперемія ротоглотки

1,65±0,67

1,35±0,59

0,55±0,51

0,25±0,44

0,00

Кашель

2,50±0,51

2,40±0,60

1,70±0,47

1,25±0,64

1,00±0,73

Закладеність носу

1,35±0,99

1,90±0,72

1,50±0,51

1,10±0,64

0,70±0,66

Симптоми інтоксикації, підвищення температури тіла та катаральні прояви були максимально виражені в перший день спостереження і з другого дня мали суттєву динаміку до зниження. На 5-й день спостереження у всіх пацієнтів температура тіла нормалізувалась, поведінка та апетит не відрізнялись від звичайного стану до захворювання, зникали катаральні явища. Прояви кашлю протягом перших двох діб спостереження практично не змінювались, але з третьої доби відмічалось помітне полегшення кашлю. На момент закінчення спостереження (5-й день) у 15 (75,0%) хворих спостерігались симптоми кашлю, інтенсивність їх була незначною (1 бал). Назальні симптоми на другу добу спостереження посилювались, порівняно з початковим рівнем, проте з третьої доби спостерігалась стійка тенденція до нормалізації. На 5-й день спостереження симптоми порушення носового дихання зберігались у 12 (60,0%) дітей. В усіх хворих вони були виражені незначно (в межах 1 балу).

Тривалість лихоманки в нашому спостереженні становила 2,85±0,93 дні. Порушення поведінки у хворих (в'ялість, сонливість) в нашому дослідженні зберігались 2,45±1,36 дні, катаральні — протягом 2,75±0,91 днів. Кашель та утруднення носового дихання зберігались у більшості пацієнтів (75% та 60%, відповідно) на момент закінчення дослідження. Виразність цих симптомів в усіх випадках була незначною (1 бал). Загальна тривалість гострого періоду захворювання (від початку лікування до першого дня, коли у пацієнта нормальна температура тіла, звичайна поведінка та відсутні/незначні респіраторні симптоми) становила на фоні застосування Ремавіру 3,85±0,93 дні.  

Ми порівняли динаміку клінічних симптомів з опублікованими в літературі даними (рисунок 1). Так, за даними (Heinonen et al., 2010, M. Sato et al., 2008) [1,10,18] тривалість лихоманки у дітей з грипом, які не отримують специфічне лікування, складає 2,6-2,9 днів, що практично не відрізняється від нашого результату (2,85 днів). Це узгоджується з попередніми дослідженнями ефективності римантадину, де було виявлено, що, на відміну від дорослої популяції, у дітей тривалість лихоманки суттєво не змінюється [18].  В той же час, тривалість гострого періоду при грипі на фоні лікування Ремавіром була меншою, ніж у дітей без етіотропної терапії (3,85 проти 5,7 днів) [10]. Скорочення цього терміну можливо як за рахунок загальних проявів (в'ялість, сонливість), так і респіраторної симптоматики. Проте, за даними Galveo et all (2008) римантадин у дітей при грипі суттєво впливав тільки на тривалість порушень поведінки (в'ялість) і практично не змінював динаміку респіраторних проявів [1].

Тривалість лихоманки та гострого періоду при різних методах терапії


Таким чином, призначення Ремавіру у дітей з підозрілими або підтвердженими випадками грипу скорочує тривалість гострого періоду хвороби та пришвидшує нормалізацію загального стану хворих.

В нашому спостереженні у пацієнтів, які отримували специфічну терапію Ремавіром,  в усіх випадках перебіг був гладкий без ускладнень, побічних явищ під час лікування виявлено не було. Переносимість препарату “Ремавір порошок дозований 20мг/дозу” та “Ремавір таблетки 50 мг” була високою.

Висновки.

  1. Ремавір   ефективний засіб при грипі та ГРІ, що супроводжуються клінічними симптомами грипу.
  2. Ремавір – максимально ефективний в перші 48 годин захворювання і рекомендований до застосування при появі  перших симптомів грипу чи грипоподібних станів.
  3. Ремавір значно скорочує (на 67,5%) тривалість гострого періоду ГРІ та грипу.
  4. Ремавір є безпечним засобом лікування ГРІ та гриппу починаючи з 1-го року.

Література:

  1. Alves Galvão MG, Rocha Crispino Santos MA, Alves da Cunha AJL. Amantadine and rimantadine for influenza A in children and the elderly// Cochrane Database of Systematic Reviews.- 2008.- Issue 1. - Art. No.: CD002745. DOI: 10.1002/14651858. CD002745.pub2.
  2. Call SA, Vollenweider MA, Hornung CA, Simel DL, McKinney WP. Does this patient have influenza? //JAMA.- 2005.- V. 293(8).- P. 987–997.
  3. CDC. Guidance for Clinicians on the Use of Rapid Influenza Diagnostic Tests. Cdc. 2013;(1):1. Available at: http://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/clinician_guidance_ridt.htm. Accessed October 25, 2015.
  4. CDC. Influenza Antiviral Medications: Summary for Clinicians. Available at: http://www.cdc.gov/flu/pdf/professionals/antivirals/antiviral-summary-clinician.pdf. Accessed October 25, 2015.
  5. Dawood FS, Iuliano AD, Reed C, et al. Estimated global mortality associated with the first 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation: a modelling study// Lancet Infect Dis.- 2012.- V.12(9).- P.687-95. doi:10.1016/S1473-3099(12)70121-4.
  6. Fineberg H V. Pandemic preparedness and response--lessons from the H1N1 influenza of 2009 // N Engl J Med.- 2014.- V.370(14).- P.1335-42. doi:10.1056/NEJMra1208802.
  7. Fiore AE, Fry A, Shay D et al. Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza – recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR Recomm. Rep.- 2011.- V. 60(1).- P.1–24.
  8. Guarner J, Paddock CD, Shieh W-J, et al. Histopathologic and immunohistochemical features of fatal influenza virus infection in children during the 2003-2004 season // Clin Infect Dis.- 2006.- V.43(2)/- P.132-40. doi:10.1086/505122.
  9. Harper SA, Bradley JS, Englund JA et al. Seasonal influenza in adults and children – diagnosis, treatment, chemoprophylaxis, and institutional outbreak management: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. – 2009.- V. 48(8).-  P.1003–1032.
  10. Heinonen S, Silvennoinen H, Lehtinen P, et al. Early oseltamivir treatment of influenza in children 1-3 years of age: a randomized controlled trial // Clin Infect Dis.- 2010.- V.51(8)/- P.887-94. doi:10.1086/656408.
  11. Influenza (Seasonal) World Health Organization. Available at http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en. Accessed: October 21, 2015.
  12. Jefferson T, Demicheli V, Rivetti D, Jones M, Di Pietrantonj C, Rivetti A. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review // Lancet.- 2006.- V.367.- P. 303-313.
  13. Kable S. Proposal for the Inclusion of Amantadine and Rimantadine // Who.- 2009;(March).- P.1-42.
  14. Matsuzaki Y, Abiko C, Mizuta K, et al. A nationwide epidemic of influenza C virus infection in Japan in 2004 // J Clin Microbiol. – 2007.- V. 45(3).- P.783-8.
  15. Metersky ML, Masterton RG, Lode H, File TM, Babinchak T. Epidemiology, microbiology, and treatment considerations for bacterial pneumonia complicating influenza //Int J Infect Dis. – 2012.- V.16(5).- P.321-31. doi:10.1016/j.ijid.2012.01.003.
  16. Punpanich W, Chotpitayasunondh T. A review on the clinical spectrum and natural history of human influenza // Int J Infect Dis. – 2012.- V.16(10).- P.714-e723.  doi:10.1016/j.ijid.2012.05.1025.
  17. Rauš K, Pleschka S, Klein P, Schoop R, Fisher P. Echinaforce Hotdrink versus Oseltamivir in Influenza: A randomized, double-blind, double dummy, multicenter, non-inferiority clinical trial // Curr Ther Res. – 2015.- V.77.- P.66-72. doi:10.1016/j.curtheres.2015.04.001.
  18. Sato M, Saito R, Sato I, et al. Effectiveness of Oseltamivir Treatment among Children with Influenza A or B Virus Infections during Four Successive Winters in Niigata City, Japan. Tohoku // J Exp Med. – 2008.- V.214(2).- P.113-120. doi:10.1620/tjem.214.113.
  19. Van der Sluijs KF, van der Poll T, Lutter R, Juffermans NP, Schultz MJ. Bench-to-bedside review: bacterial pneumonia with influenza - pathogenesis and clinical implications // Crit Care. – 2010- V.14(2).- P.219. doi:10.1186/cc8893.
  20. WHO | Performance of case definitions used for influenza surveillance among hospitalized patients in a rural area of India. Available at: http://www.who.int/bulletin/volumes/90/11/12-108837/en/. Accessed October 21, 2015.
  21. WHO | WHO surveillance case definitions for ILI and SARI. Available at: http://www.who.int/influenza/surveillance_monitoring/ili_sari_surveillance_case_definition/en/. Accessed October 21, 2015.
  22. Особливості клінічної картини та лікування грипу А/Н1N1 California 2009 у дітей / С. О. Крамарєв, Р. О. Моісеєнко, І. В. Шпак та ін. // Современная педиатрия. — 2010. — № 2. — С. 33-36.
  23. РЕМАВІР, інструкція, застосування препарату РЕМАВІР Таблетки по 50 мг № 20 (10х2). (n.d.). Retrieved October 26, 2015, from http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=3952