ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОГО СТЕАТОГЕПАТИТА У БОЛЬНЫХ С ОЖИРЕНИЕМ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
О. С. Хухлина, В. Ю. Дрозд

Журнал ЛІКИ УКРАЇНИ №9 (205) /2016

 

О. С. Хухліна, д. мед. н., професор; В. Ю. Дрозд

ВДНЗ України «Буковинський державний медичний університет», Чернівці

 

Резюме

Досліджено в динаміці лікування 90 хворих на неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) з коморбідним ожирінням та ішемічною хворобою серця (ІХС). Комплексна терапія хворих на НАСГ, ожиріння, ІХС, що включає, разом з базисною, препарати мельдоній (Вазонат) та фенілпірацетам (Ентроп), сприяє усу­ненню основних біохімічних синдромів НАСГ, ендогенної інтоксикації, відновленню функціонального стану печінки, корекції дис- та гіперліпідемії, оптимізації співвідношення компонентів 2-ї та 3-ї фази коагуляційного гемостазу, посилює активність інгібіторів зсідання крові, зумовлює стабільну нормалізацію актив­ності чинників фібринолізу, усуває прояви ендотеліальної дисфункції, нормалізує спонтанну та індуко­вану агрегаційну здатність тромбоцитів, відновлює реологічні властивості еритроцитів та покращує процеси мікроциркуляції.

Ключові слова: неалкогольний стеатогепатит, ішемічна хвороба серця, Вазонат, Ентроп

Серед численних патогенетичних механізмів розвитку та про­гресування неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) та ішемічної хвороби серця (ІХС) у хворих на ожиріння важливу роль відіграють ендотеліальна дисфункція (ЕД), порушення реологічних власти­востей еритроцитів та підвищення агрегаційної здатності тромбо­цитів, синдром гіперкоагуляції поряд з недостатністю протизгортального потенціалу та фібринолітичної активності плазми крові, що, в свою чергу, призводить до розвитку гіпоксії, ішемії гепатоцитів, порушення процесів метаболізму, активації елементів поза­клітинного матриксу, інтенсивного фіброзування печінкової ткани­ни та прогресування печінково-клітинної недостатності [1, 6, 7, 10]. Факторами, що сприяють розвитку розладів мікроциркуляції та прогресуванню судинних розладів у хворих на ожиріння є пору­шення толерантності до вуглеводів, постпрандіальна гіперглікемія, гіпер- та дисліпідемія зі зростанням вмісту в крові атерогенних фракцій ліпопротеїдів (ліпопротеїдів низької густини - ЛПНГ, дуже низької густини - ЛНДНГ та проміжної густини - ЛППГ, хіломікронів, фракції дрібних, щільних аполіпопротеїнів) та зниження вмісту єдиного класу протиатерогенних ліпопротеїдів (ліпопротеїдів високої густини - ЛПВГ), порушення реологічних та гормонтранспортних властивостей еритроцитів, окиснювальна модифікація та глікозилювання гемоглобіну, інших транспортних та структурних білків, переважання впливу вазоконстрикторів над вазодилататорами, тканинна гіпоксія, які є також чинниками ризику розвитку та прогресування НАСГ [5, 8, 11, 14, 21-23].

Для корекції гемореологічних розладів та порушень мікро­циркуляції шляхом гальмування агрегації тромбоцитів використо­вують ацетилсаліцилову кислоту (у низьких дозах гальмує циклооксигеназний шлях біосинтезу тромбоксану А2), тиклопідін, клопідогрел (блокують індуковану АДФ агрегацію тромбоцитів) [10, 11, 15]. Однак враховуючи низку побічних ефектів, зазначені препарати протипоказані для тривалого вживання хворим на НАСГ, оскільки сприяють посиленню вільнорадикального окиснення ліпідів (ВРОЛ) клітинних мембран, прискоренню апоптозу, розвитку цитолітичного синдрому, тромбоцитопенії, появі виразок на слизовій оболонці стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки, розвитку шлунково-кишкових кровотеч [8]. Описане зростання частоти випадків синдрому Рея - тяжкої фульмінантної печінково- клітинної недостатності з явищами енцефалопатії на фоні тоталь­ної жирової дистрофії гепатоцитів, яка може виникнути на фоні гострих респіраторних вірусних інфекцій при попередньому тривалому вживанні ацетилсаліцилової кислоти. Перелічені пато­генетичні аспекти можуть сприяти прогресуванню стеатогепати­ту до цирозу печінки [7, 21].

З метою усунення ендотеліальної дисфункції (ЕД) з дефіцитом синтезу та ліберації ендогенного монооксиду нітрогену (N0) - ендотелійрелаксуючого фактора та посилення ендотелійзалеж- ної вазодилатації, хворим з ІХС широко застосовують донатори N0 [5]. До них належать нітрати, неорганічні нітросполуки, S-нітрозотіоли, сидноніміни, L-аргінін-вмісні препарати препарати тощо [25, 26]. Однак застосування нітратів має за мету виключно реалізацію їх N0-залежних вазодилататорних властивостей, оскільки вони не впливають на агрегацію та адгезію тромбоцитів. Основним недоліком використання цієї групи препаратів є низка побічних явищ: головний біль, запаморочення, тахікардія, відчуття печії чи сухість у ротовій порожнині, нудота, які часто мають місце у цих хворих за коморбідності з НАСГ. Водночас тривале призначення нітратів призводить до підвищеного метгемоглобінутворення в крові, що посилює стан гіпоксемії та тканинної гіпоксії в організмі хворих, сприяє посиленню ВРОЛ клітинних мембран, прискоренню їх апоптозу та гемолізу [5, 26]. Крім того, за умови дефіциту тіолових сполук (глутатіону, цистеїну) у хворих на ІХС та НАСГ на фоні ожиріння швидко виникає толерантність до нітратів [15]. Механізм NO-залежної вазодилатації також притаманний сиднонімінам та нітропрусиду натрію, у яких цей ефект не залежить від цілісності та функціональної здатності ендотелію [15]. Водночас низка побічних ефектів, зокрема вивільнення токсичного ціаніду, а також гальмування за механізмом зворотного зв'язку ендоген­ного біосинтезу N0 в ендотелії, обмежують застосування цих препаратів у хворих на ІХС за коморбідності з НАСГ З метою корекції гемореологічних розладів та усунення ЕД також використо­вують препарати, що містять L-аргінін [21, 25]. Однак використання зазначених препаратів у вигляді монотерапії не сприяє корекції ЕД, оптимізації функціонального стану печінки. Останнє визначає недо­статню ефективність проведеної терапії та супроводжується подаль­шим прогресуванням метаболічних та мікроциркуляторних розладів у хворих з ІХС та прогресуванням НАСГ

Мета дослідження: удосконалити спосіб лікування НАСГ у хворих на ІХС та ожиріння шляхом вивчення ймовірного впливу Вазонату в комбінації з фенілпірацетамом на показники функціонального стану печінки, прояви астенічного синдрому, рівень ендотоксикозу, ендо- теліальної дисфункції, показники коагуляційного гемостазу, фібрино­лізу, гемореологічні властивості еритроцитів та агрегаційні властивос­ті тромбоцитів.

­

Матеріали та методи дослідження

Дослідження проведено у 90 хворих на НАСГ з коморбідним ожирінням І-ІІ ступеня та ІХС (стабільна стенокардія напруги І-ІІ ФК), віком від 56 до 64 років. Контрольну групу склали 30 практич­но здорових осіб (ПЗО). Всі хворі отримували дієтичне харчування (дієта №5), базисну терапію ІХС (нітрати, блокатори в-адренорецепторів, статини, інгібітори АДФ рецепторів тромбо­цитів), ожиріння (бігуаніди). За випадковою ознакою хворі були розподілені на дві репрезентативні групи:

  • 1-ша група (контрольна) - 47 хворих отримували зазначену базисну терапію та мельдонію дигідрат (Вазонат, «ОІаіnfarm», Латвія) 250 мг 2 рази на добу впродовж 60 днів;
  • 2-га група (основна) - 43 хворих разом із базисною терапією та прийомом мельдонію в дозі 250 мг 2 рази на добу вживали антиастенічний нейротропний засіб фенілпірацетам (Ентроп «ОІаіnfarm», Латвія) в формі таблеток по 100 мг 1 раз на добу впродовж 60 днів.

Хворим проводили загальноприйняті обстеження з метою під­твердження діагнозу - стабільна ІХС (стенокардія), НАСГ та ожиріння [15, 21]. Функціональний стан печінки вивчали за активністю аланіна- мінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лужної фосфатази (ЛФ), гамаглутамілтрансферази (у-ГТ), вмістом в крові білірубіну та його фракцій, тимоловою пробою, рівнем загального білка, альбумінів та глобулінів, які визначали за допомогою загально­прийнятих методик. При обстеженні хворих встановлено наявність цитолітичного синдрому: підвищена активність АлАТ в середньому в 3,5 рази та АсАТ у середньому в 2,8 разу (р<0,05), загальна гіпербілірубінемія в межах 1,8-1,9 разу (р<0,05), явищ холестазу: підвищення активності ЛФ та γ-ГТ у межах 2,5-3,0 рази (р<0,05), рівня прямого білірубіну крові (в 2,4 разу; р<0,05) мезенхімального запалення: під­вищення показника тимолової проби на 43,0% (р<0,05), синдром ендогенної інтоксикації: зростання вмісту в крові середньомолеку- лярних пептидів (СМП) у 2,4 разу (р<0,05). У більшості хворих була виявлена гіперліпідемія (94,4%) з переважанням вмісту в крові ТГ (у 2,2 разу), ХС ЛПНГ (у 1,8 разу; р<0,05) та встановлено істотний дефіцит вмісту ХС ЛПВГ (р<0,05).

Всім хворим проведено ультрасонографічне дослідження, яке виявило гепатомегалію, дифузне ущільнення ехоструктури печінки з дорзальним згасанням ехо-сигналу (стеатоз) та патогномонічним для НАСГ збільшенням гепато-ренального індексу (ГРІ) [4].

Стан системи гемостазу вивчали за допомогою розгорнутої гемостазіограми: коагуляційний гемостаз (2-га фаза згортання - про- тромбіновий час (ПТЧ), 3-тя фаза - вміст фібриногену); антизгортаючий потенціал крові (тромбіновий час - ТЧ, активність антитромбіну III - АТ III); фібринолітичний потенціал крові (активність Хагеман-залежного фібринолізу, сумарна фібринолітична активність крові (СФА), фер­ментативна фібринолітична активність крові (ФФА) та нефермента- тивна фібринолітична активність (НФА) крові); посткоагуляційна фаза (кількісне визначення активності XIII фактора (фібринази) крові) про­водилося за допомогою реактивів фірми «Simko Ltd» (Львів). Оцінка стану мікроциркуляції проводилася за гемореологічними показни­ками (здатністю еритроцитів до деформації (ІДЕ) (за Tannert, Lux у модифікації З.Д. Федорової, М.О. Котовщикової), відносною в'язкістю еритроцитарної суспензії (ВВЕС) (за О.Ф. Пироговою, В.Д. Джорджикія в модифікації З.Д. Федорової, М.О. Котовщикової), ступенем агрега- ційної здатності тромбоцитів (спонтанної (САТ) та індукованої АДФ агрегації тромбоцитів (ІАТ)). Ступінь ендотеліальної дисфункції оціню­вали за вмістом в крові стабільних метаболітів NO (нітритів, нітратів), вмістом ендотеліну-1 (DRG) методом імуноферментного аналізу Інтенсивність ендотоксикозу оцінювали за показником вмісту в крові СМП. Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою параметричних та непараметричних методів варіаційної статистики.

Результати та їх обговорення

Аналіз результатів дослідження показав, що у переважної біль­шості хворих з НАСГ на фоні ожиріння за коморбідної ІХС в цілому до лікування було встановлено посилення процесів згортання крові (за активізацією ІІ та ІІІ фаз зсідання крові - вірогідне зниження ПТЧ (р<0,05) та підвищення вмісту фібриногену (р<0,05) в крові), вірогідна недо­статність протизсідаючої системи (зниження ТЧ (р<0,05), вмісту в крові АТ ІІІ (р<0,05)), зниження фібринолітичного потенціалу крові (ПАП (р<0,05), СФА (р<0,05), ФФА (р<0,05) плазми крові, Хагеман-залежного фібринолізу (р<0,05)), а також зниження активності ХІІІ фактора (р<0,05), що забезпечує посткоагуляційну фазу гемостазу Також спо­стерігалися істотний дефіцит вмісту стабільних метаболітів NO (р<0,05), зростання вмісту ендотеліну-1 (р<0,05), підвищення агрегаційної здатності тромбоцитів (вірогідне зростання САТ (р<0,05) та ІАТ (р<0,05)), зміни реологічних параметрів еритроцитів (зниження ІДЕ (р<0,05), під­вищення ВВЕС (р<0,05)) (таблиця). Ймовірною причиною встановле­них порушень реології та зсідання крові при ураженні гепатоцитів є накопичення в системному кровообігу токсичних субстанцій, які створюють високий рівень ендотоксикозу, сприяють вивільненню біологічно активних речовин, цитокінів, активації калікреїн-кінінової системи, утворенню плазміну та тромбіну з подальшим порушен­ням рівноваги між ними, розвитку стазу, сладжфеномену, еритроцитарних агрегатів у розширеній портальній системі з низькою швидкістю кровотоку [8, 12]. Наслідком значної активації гемоста­зу на фоні пригнічення фібринолітичної активності плазми крові є місцеве згортання крові в дрібних судинах печінки. Основне при­значення Хагеман-залежного фібринолізу полягає в «очищенні» циркуляторного русла від фібринових загустків, що утворюються за цих умов. У наших дослідженнях виявлене зниження швидкості Хагеман-залежного фібринолізу, що є ймовірною причиною ком­пенсаторної активації НФА. Сповільнення кровообігу в печінці за рахунок утворення мікротромбів у мікроциркуляторному руслі сприяє поглибленню гіпоксії органа, утворенню активних форм кисню та вільних радикалів з подальшим ушкодженням клітинних мембран і замиканню порочного кола патогенезу прогресування НАСГ та ІХС у хворих на ожиріння [21].

Комплексне лікування із залученням Вазонату порівняно з комбі­нацією базисної терапії з включенням Вазонату та Ентропу у хворих на НАСГ сприяло вірогідному зниженню активності ферментів: АлАТ - в обох групах у 4,7 разу (р<0,05) (рис. 1), активності АсАТ - у хворих 1-ї групи - в 2,8 разу, хворих 2-ї групи - у 2,2 разу (р<0,05). Знижений до лікування коефіцієнт де Рітіса, який становив (0,8±0,02), після лікування збільшився до (1,3±0,03), тобто в 1,6 разу (р<0,05), і нормалізувався в обох групах порівняння. Комплексна багатокомпонентна фармако­терапія, що включала в тому числі нітрати, блокатори ß-адренорецепторів, статини, бігуаніди з гепатотоксичними власти­востями, завдяки прийому мельдонію не лише не вплинула на перебіг НАСГ, але й сприяла його усуненню завдяки мембранопротекторним та антиоксидантним властивостям останнього [3, 9, 13].

Рис. 1. Рівень АлАТ (мкмоль/год×л) у динаміці лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит з ішемічною хворобою серця та ожирінням, M±m

Примітки: * відмінності вірогідні порівняно з групою практично здорових осіб (р<0,05); **відмінності вірогідні порівняно з показником до лікування (р<0,05).

Встановлена до лікування гіпербілірубінемія у хворих з коморбідними НАСГ, ІХС та ожирінням після лікування вірогідно знизилась у хворих 1-ї групи - у 1,8 разу, 2-ї групи - у 1,6 разу (р<0,05) (рис. 2), що супроводжувалося нормалізацією показників активності пристінкових ферментів в обох групах: ЛФ та у-ГТ (р<0,05). Позитивним результатом застосування мельдонію було вірогідне зниження ступеня ендогенної інтоксикації після лікування - у 1,9 разу (р<0,05), однак показники вмісту СМП після лікування в 2-й групі вказують на більш потужну дезінтоксикаційну дію комбінації мельдонію з фенілпірацетамом, оскільки даний показник знизився в 2,3 разу (р<0,05). Саме завдяки цій властивості, ймовірно, Ентроп має потужні антиастенічні властивості, здатність усувати прояви астеновегетативного синдрому, підвищувати працездатність і нормалізувати вегетативний тонус [2].

Рис. 2. Вміст у крові загального білірубіну (мкмоль/л) у динаміці лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит з ішемічною хворобою серця та ожирінням, M±m

Примітки: *відмінності вірогідні порівняно з групою практично здорових осіб (р<0,05); **відмінності вірогідні порівняно з показником до лікування (р<0,05).

Комбінація зазначених препаратів після завершення періоду обстеження також зумовила нормалізацію показника тимолової проби (р>0,05), оптимізацію співвідношення фракцій альбумінів та глобулінів крові (р<0,05), потенціювання дії статинів щодо корекції ліпідного спектра крові (р<0,05). Зокрема вміст в крові ТГ після лікування вірогідно знизився у 2,2 разу (р<0,05) у хворих обох груп спостереження (рис. 3). Вміст в крові ХС ЛПНГ також знизився у хворих 1-ї групи - у 1,8 разу (р<0,05), а у хворих 2-ї групи - у 1,9 разу (р<0,05) (рис. 4). Тобто можна припустити, що Ентроп потенціює дію не лише статинів, а й мельдонію щодо усунення метаболічних передумов розвитку як атеросклерозу та ІХС, так і НАСГ. Авторами було зареєстровано оптимізацію ліпідного спектра за усіма показниками ліпідограми: загальні ліпіди, загальний ХС, ХС ЛПДНГ, ХС ЛПВГ (р<0,05) з відсутністю вірогідної міжгрупової різниці (р>0,05).

Комплексне лікування із використанням Вазонату у хворих на НАСГ сприяло вірогідному покращенню процесів мікроциркуляції на системному рівні з оптимізацією реологічних властивостей еритроци­тів: вірогідному збільшенню показника ІДЕ після лікування на 21,1% (р<0,05) від вихідного в обох групах порівняння (рис. 5). Було зареє­стровано також вірогідне зниження показника ВВЕС у динаміці ліку­вання хворих обох груп у 1,2 разу (р<0,05) порівняно з показником до лікування. Даний факт можна пояснити антиоксидантними, мембра- ностабілізуючими властивостями мельдонію [3, 13, 16, 24], що сприяло підвищенню здатності еритроцитів до деформації під час проходжен­ня через капіляр та зменшенню показника в'язкості еритроцитарної суспензії.

Комплексна терапія з включенням Вазонату та Ентропу мала сут­тєвий вплив на показники агрегаційної здатності тромбоцитів. Аналізуючи динамічні показники спонтанної та індукованої агрегацій- ної здатності тромбоцитів у хворих на НАСГ встановлено: САТ у хворих 2-ї групи знизилася в 1,9 разу (р<0,05), в той час як у хворих 1-ї групи показник знизився у 1,5 рази (р<0,05). Доказом ролі Ентропу в підвищенні ефективності зазначеного медикаментозного комплексу щодо зниження показника САТ є встановлена вірогідна міжгрупова різниця між показниками після лікування в групах порівняння- (р<0,05) (рис 6). Аналогічні зміни були встановлені при дослідженні ІАТ (зниження у 1,7 та 1,6 разу відповідно) з наявністю вірогідної міжгрупової різниці (р<0,05) (див. таблицю).

Таблиця. Результати дослідження показників функціонального стану печінки, ендотелію, мікроциркуляції та гемостазу, морфофункціональних властивостей еритроцитів та агрегаційної здатності тромбоцитів у динаміці лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит з ішемічною хворобою серця та ожирінням, M±m

Примітки: СМП – середньомолекулярні пептиди, ТГ – тригліцериди, ЛПНГ – ліпопротеїди низької густини, ПТЧ – протромбіновий час, ТЧ – тромбіновий час, СФА – сумарна фібринолітична активність крові, ФФА – ферментативна фібринолітична активність крові, САТ – спонтанна агрегація тромбоцитів, ПАП – фібринолітичний потенціал крові, ІДЕ – здатність еритроцитів до деформації, ВВЕС – відносна в’язкість еритроцитарної суспензії; * – відмінності вірогідні порівняно з групою практично здорових осіб (р<0,05); ** – відмінності вірогідні порівняно з показником до лікування (р<0,05); # – відмінності вірогідні порівняно з показником після лікування контрольної групи (р<0,05).

Рис. 3. Рівень тригліцеридів (ммоль/л) у динаміці лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит з ішемічною хворобою серця та ожирінням, M±m

Примітки: * відмінності вірогідні порівняно з групою практично здорових осіб (р<0,05); ** відмінності вірогідні порівняно з показником до лікування (р<0,05); *** відмінності вірогідні порівняно з показником після лікування контрольної групи (р<0,05).

Рис. 4. Рівень холестерину ліпопротеїдів низької густини (ммоль/л) у динаміці лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит з ішемічною хворобою серця та ожирінням, M±m

Примітки: * відмінності вірогідні порівняно з групою практично здорових осіб (р<0,05); ** відмінності вірогідні порівняно з показником до лікування (р<0,05); *** відмінності вірогідні порівняно з показником після лікування контрольної групи (р<0,05).

Рис. 5. Рівень ІДЕ у динаміці лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит з ішемічною хворобою серця та ожирінням, M±m

Примітки: * відмінності вірогідні порівняно з групою практично здорових осіб (р<0,05); ** відмінності вірогідні порівняно з показником до лікування (р<0,05).

Рис. 6. Рівень САТ, % у динаміці лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит з ішемічною хворобою серця та ожирінням, M±m

 

Примітки: * відмінності вірогідні порівняно з групою практично здорових осіб (р<0,05); ** відмінності вірогідні порівняно з показником до лікування (р<0,05); *** відмінності вірогідні порівняно з показником після лікування контрольної групи (р<0,05).

Рис. 7. Рівень NOх (ммоль/л) у динаміці лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит з ішемічною хворобою серця та ожирінням, M±m

Примітки: * відмінності вірогідні порівняно з групою практично здорових осіб (р<0,05); ** відмінності вірогідні порівняно з показником до лікування (р<0,05).

Рис. 8. Рівень ФФА, Е440/мл*год у динаміці лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит з ішемічною хворобою серця та ожирінням, M±m

Примітки: * відмінності вірогідні порівняно з групою практично здорових осіб (р<0,05); ** відмінності вірогідні порівняно з показником до лікування (р<0,05).

Істотне порушення морфофункціональних властивостей еритроцитів та мікроциркуляції, підвищення в’язкості крові та здатності еритроцитів та тромбоцитів до агрегації у хворих на НАСГ до лікування також пов’язано з дефіцитом антиагрегантного ефекту глікозильованого альбуміну та високим ступенем ЕД (зниження секреції антиагрегантних та ендотелійрелаксуючих субстанцій) [21]. Результати наших досліджень показують, що комплексне лікування хворих на НАСГ 1-ї групи сприяло стабільній (2 місяці) нормалізації вмісту NO після лікування, що склало приріст показника у 1,7 разу (р<0,05), в той час як у хворих 2-ї групи приріст – у 2,2 разу (р<0,05) (див. таблицю) (рис.7). Саме зазначені властивості комплексної терапії забезпечують антиагрегаційний ефект і вказують на переваги включення до цього комплексу Вазонату та Ентропу. Патогенетичним підґрунтям даного феномену є те, що Вазонат стимулює ендотеліальну NO-cинтазу, що сприяє біосинтезу NO в організмі, має вазодилатуючий, антиішемічний, антигіпоксантний ефекти [3, 17, 18, 24].

Фенілпірацетам володіє антигіпоксантними, антиоксидантними, енерготонічними властивостями [2]. Виходячи з того, що атеросклеротичне ураження ендотелію у хворих на ожиріння та ІХС на фоні інсулінорезистентності призводить до зниження біосинтезу N0, що за умов дисліпідемії та порушення реологічних властивос­тей крові сприяє розвитку мікросудинних розладів та гіпоксії [20, 21 ], стимуляція синтезу N0 під впливом мельдонію та фенілпіраце- таму сприяє усуненню гіпоксії та ішемії як у гепатоцитах, так і у клітинах мозку і міокарда. Слід зазначити, що застосування Вазонату та Ентропу сприяє не лише відновленню вазодилататор- них функцій ендотелію, а й зниженню потужності вазоконстрик- торних впливів на ендотелій. Зокрема, у динаміці лікування було встановлено вірогідне зниження вмісту ендотеліну-1 в сироватці крові, що становило у хворих 1-ї групи - 1,6 разу (р<0,05), у хворих 2-ї групи - 2,0 рази (р<0,05) з наявністю вірогідної міжгрупової різниці (р<0,05). Таким чином, можна стверджувати, що застосування Вазонату у складі комплексної терапії ІХС, ожиріння та НАСГ усуває прояви ЕД, однак комплексна терапія із застосуванням Вазонату та Ентропому повністю відновлює функції ендотелію, чим попереджає прогресування ЕД за потрійної коморбідності.

При аналізі показників коагуляційного гемостазу в динаміці лікування авторами було отримано такі дані. Первинно знижений протромбіновий час у хворих 1-ї та 2-ї груп після лікування зріс на 19,7% (р>0,05) та 20,8% (р<0,05) відповідно з фактичною нормалізацією показника у хворих 2-ї групи порівняння (р>0,05). Вміст фібриногену в крові після лікування вірогідно знизився на 11,6% (р<0,05) у 1-й групі та на 25,0% (р<0,05) - у 2-й групі спостережен­ня з нормалізацією показника в обох групах порівняння (р>0,05) та наявністю вірогідної міжгрупової різниці (р<0,05). Tривалість тромбінового часу зросла у хворих 1-ї групи на 19,7% (р>0,05), хворих 2-ї групи - на 2б,В% (р<0,05), і хоча міжгрупова різниця встановлена не була, показники після лікування не відрізнялися від таких у групі ПЗО (р>0,05). При дослідженні впливу лікування на активність ланки інгібіторів зсідання крові було встановлено віро­гідне зростання вмісту AT ІІІ в крові у хворих обох груп у 1,4 разу (р<0,05) з фактичною нормалізацією показника. Aналіз впливу терапії на фібринолітичний потенціал крові вказує на те, що обидві схеми лікування проводять істотну корекцію процесів фібринолізу у хворих на HACГ, ІXC та ожиріння. Зокрема авторами встановле­но вірогідне підвищення ФФA крові у хворих 1-ї групи на 41,8% (р<0,05), у хворих 2-ї групи - на 48,7% (р<0,05) з відсутністю між­групової різниці (р>0,05) (рис. 8), зниження компенсаторно підви­щеної HФA крові у хворих 1-ї групи на 27,5% (р>0,05) та на З0,4% (Р<0,05) - у хворих 2-ї групи зі стабільною нормалізацією показни­ка протягом 1 та З місяців після лікування (р>0,05).

За рахунок вищевказаних впливів CФA крові зросла, а її абсо­лютне значення у хворих обох груп після лікування статистично не відрізнялося від нормативного (р>0,05).

Слід також зазначити, що комплексна терапія з включенням Вазонату та Ентропу сприяла підвищенню активності Xагеман-залежного фібринолізу у 1,6 разу (р<0,05), а у 1-й групі - у 1,4 разу (р>0,05). Вміст фібринази (XN! фактор) у хворих на HACr обох груп після лікування вірогідно зріс у 1,5 рази (р<0,05).

Tаким чином, створений спосіб оптимізації лікування розладів мікроциркуляції та гемостазу, в якому використовується Вазонат з антиоксидантними, енерготонічними, метаболічними (гіполіпідемічні, дезінтоксикаційні) та антигіпоксантними властивостями [З, 19, 2З, 24], у комбінації з антиастенічним нейропротективним та ендоте- ліопротективним препаратом Ентроп [2], який дозволяє не лише зменшити ступінь ендотеліальної дисфункції, усунути явища дисліпідемії та прояви стеатогепатиту, але й позбутися проявів гіперкоагу­ляційного синдрому, загальмувати розвиток мікроангіопатій, покра­щити реологічні властивості, знизити здатність тромбоцитів до агрегатоутворення.

Висновки

Комплексна терапія хворих з з НАСГ на фоні ожиріння за коморбідності з KC, що включає Вазонат та Ентроп, сприяє усуненню основних біохімічних синдромів HACr (цитолізу, холестазу, мезенхімального запалення), ендогенної інтоксикації, відновленню функціонального стану печінки, корекції дис- та гіперліпідемії, оптимізації співвідношення компонентів 2-ї та З-ї фази коагуляцій- ного гемостазу, посилює активність інгібіторів зсідання крові, зумовлює стабільну нормалізацію активності чинників фібринолі- тичної активності крові, усуває прояви ендотеліальної дисфункції, нормалізує спонтанну та індуковану агрегаційну здатність тром­боцитів, відновлює реологічні властивості еритроцитів та покра­щує процеси мікроциркуляції.

Перспективним напрямом подальших досліджень є розроб­ка способів диференційованої корекції розладів мікроциркуляції у хворих на HACr з KC та ожирінням за допомогою Вазонату та Ентропу залежно від ступеня зниження толерантнос­ті до вуглеводів, ступеня інсулінорезистентності та наявності енцефалопатії.

Список використаної літератури

1. Aльмyxамбeтова Р.К. Эффективность цитопротективной терапии при ишемической болезни сердца У Р.К. Aльмyxамбeтова., M.K Даулетбакова, Ш.Б. Жангелова Ц Запорожский мед. журнал. - 2010. - №5. - С. 10-11.

2. Влияние ноотропного препарата Энтроп на когнитивные функции мозга пациентов, перенесших нейроинфекцию или черепно-мозговую травму У Н.Н. Грицай, H.A. Кобзистая, Г.Я. Силенко, A.H. Mаpтынeнко Ц Укр. вісник психоневрології. - 2008. - Т. 16, вип. 2 (55). - С. 10-11.

3. Дзерве В.Я. Динамика толерантности к физической нагрузке у пациентов с ишемической болезнью сердца и периферической болезнью артерий на фоне длительной терапии Милдронатом У В.Я. Дзерве, Ю.M. Поздняков Ц Росс. кардиол. журнал. - 2011. - Т. 87, №1. - С. 49-55.

4. Діагностична ефективність гепаторенального індексу у хворих на цукровий діабет 2-го типу з неалкогольним стеатогепатозом У H.M. Кобиляк, ПМ. Боднар, Г.П. Mиxальчишин, O^. Динник Ц Укр. мед. часопис. - 2012. - №6 (92). - С. 99-102.

5. Дьяков I.M. Донатори і стимулятори синтезу оксиду азоту У I.M. Дьяков, O.O. Губанова, A.A. Кривошип УУ Ліки. - 2002. - №3-4. - С. 55-59.

6. Ефремова O.A. Связь между показателями коагулограммы и эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме У O.A. Ефремова, И.Н. Гунько УУ Укр. терап. журнал. - 2002. - Т. 4, №3. - С. 64-67.

7. Журавльова Л.В. Вплив резистину на функціональний стан печінки у хворих з коморбідною патологією У Л.В. Журавльова, O. В. Oгнєва Ц Укр. мед. альманах. - 2012. - Т. 15, дод. 5 (2). - С. 321.

8. Каньовська Л.В. Спосіб корекції системи гемостазу Реосорбілактом при виразковій хворобі із супутньою ішемічною хворобою серця У Л.В. Каньовська, Н.І. Довганюк, В.В. Шевчук, O.A. Бабина УУ Укр. хіміотерап. журнал. - 2008. - №V2. - С. 160-161.

9. Кардашевская Л.И. Влияние мельдония (Вазопро) на безболевую ишемию миокарда у больных с хронической ишемической болезнью сердца У Л.И. Кардашевская, Е.С. Mиxайличeнко Ц Кровообіг та гемостаз. - 2013. - №2. - С. 52-57.

10. Кашанская OX. Aнтиагpeганты в лечении ишемической болезни сердца j OX Кашанская Ц Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2013. - Т. 14, №2. - С. 255-260.

11. Коагуляционные признаки эндотелиального стресса у больных сахарным диабетом типа 2 в сочетании с артериальной гипертензией У Н.В. Дминева, M. Т. Сальцева, OA Занозина [и др.] Ц Проблемы эндокринологии. - 2002. - Т. 48, №4. - С. 27-29.

12. Коновчук В.M. Oптимізація базових методів лікування ендотоксикозу I ВМ. Коновчук, C.O. Aкeнтьєв, A.I. Ковтун та ін. Ц Укр. хіміотерап. журнал. - 2008. - №V2. - С. 198-200.

13. Курята A.A. Современная роль корректоров метаболизма на примере мельдония при лечении хронических форм сердечно-сосудистых заболеваний У AA Курята, И.Л. Караванская Ц Новости медицины и фармации. - 2012. - №19 (436).

14. Лішневська В.Ю. Деякі аспекти мікросудинної ішемії при ІХС У В.Ю. Лішневська, Б.Ф. Яковлєв, ИА. Самоць, Є.І. Парасюк // Укр. хіміотерап. журнал. - 2008. - №V2. - С. 219-222.

15. Meдикамeнтознe лікування стабільної стенокардії. Meтодичні рекомендації Робочої групи з проблем атеросклерозу та хронічних форм ІХС Aсоціаціï кардіологів України. - Київ, 2008. - 64 с.

16. Mиpонeнко Т.В. Oпыт применения гипербарической оксигенации в сочетании с препаратом Вазонат в комплексной терапии пациентов после мозговых инсультов в раннем восстановительном периоде У Т.В. Mиpонeнко, Л.В. Диденко Ц Укр. мед. альманах. - 2012. - Т. 15, дод. 5 (2). - С. 402-405.

17. Mойбeнко A.A. Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца ZA.A. Mойбeнко, В.Е. Досенко, A.H. Пархоменко. - К.: Наукова думка, 2008. - 514 с.

18. Серкова В.К. Meтаболичeская кардиоцитопротекция в терапии больных ишемической болезнью сердца: роль парциальных ингибиторов окисления жирных кислот У В.К. Серкова Ц Рациональная фармакотерапия. - 2008. - №1. - С. 26-29.

19. Хомазюк ТА. Meтаболичeская терапия в общей врачебной практике: кто победил? У ТА. Хомазюк У Здоровье Украины. Тематический номер. - 2013.

20. Хухліна O.С. Стан оксидантно-протиоксидантного гомеостазу та морфофункціональних властивостей еритроцитів у хворих на хронічний гепатит у динаміці лікування глутаргіном У O.C Хухліна Ц Клін. та експеримент. патологія. - 2004. - Т. 3, №1. - С. 88-90.

21. Хухліна О.С. Дисліпідемія та ендотеліальна дисфункція в патогенезі неалкогольного стеатогепатиту у хворих на цукровий діабет 2-го типу, нові можливості їхньої корекції глутаргіном / О.С Хухліна // Укр. терап. журнал.- 2005.- №2. -С. 39-43.

22. Чернишов В.А. Взаємозв'язок способу життя з дисліпопротеїдемією у хворих на ішемічну хворобу серця / В.А. Чернишов // Укр. терап. журнал. - 2005. - №2. - С. 13-18.

23. Чистик Т. Метаболическая цитопротекция мельдонием (Метамакс):сегодняшний день и новые перспективы / Т. Чистик // Новости медицины и фармации. - 2015. - №10 (543). - С. 3-4.

24. Dzerve V.; MILSS I Study Group. A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial «MILSS I» / V. Dzerve, MILSS I Study Group // Medicina (Kaunas). - 2011. - Vol. 47, №10. - P. 544-551.

25. L-Arginin-induced vasodilatation in hypertensive patients with type 2 Diabetes / Delles C., Schneider M.P., Oehmer S., Fleischmann E.H., Smieder R.E. // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26, №6. - P. 1836-1840.

26. Parker J.D. Nitrate tolerance, oxidative stress, and mitochondrial function: another worrisome chapter on the effects of organic nitrates / J.D. Parker // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 113, №3. - P. 352-354.

Резюме

Оптимизация лечения неалкогольного стеатогепатита у больных с ожирением и ишемической болезнью сердца

О.С. Хухлина, В.Ю. Дрозд

ВГУЗ Украины «Буковинский государственный медицинский университет», Черновцы

Обследовано в динамике лечения 90 больных неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) с коморбидным ожирением и ишемической болезнью сердца (ИБС). Комплексная терапия больных НАСГ, ожирением, ИБС, включая, наряду с базисной, препараты мельдоний (Вазонат) и фенилпирацетам (Энтроп), способствует устранению основных биохимических синдромов НАСГ, эндогенной интоксикации, восстановлению функционального состояния печени, коррекции дис- и гиперлипидемии, оптимизации соотношения компонентов 2-й и 3-й фазы коагуляционного гемостаза, усиливает активность ингибиторов свертывания крови, приводит к стабильной нормализации активности факторов фибринолиза, устраняет проявления эндотелиальной дисфункции, нормализует спонтанную и индуцированную агрегационную способность тромбоцитов, восстанавливает реологические свойства эритроцитов и улучшает процессы микроциркуляции.

Ключевые слова: неалкогольный стеатогепатит, ишемическая болезнь сердца, Вазонат, Энтроп

Summary

Optimization of treatment of nonalcoholic steatohepatitis in patients with obesity and coronary heart disease

O.S. Khukhlina, V.Yu. Drosd

Bukovinian State Medical University, Chernivtsi

90 patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH) with obesity and ischemic heart disease (ІHD) were surveyed in the dynamics of treatment. Combined therapy of patients with NASH, obesity, ІHD, which includes, beside the baseline, Vazonat end Entrop, helps eliminate the basic biochemical syndromes of NASH, endogenous intoxication, restore the functional state of the liver, decreases of a hyperlipidemia level, helps to optimize the ratio of 2 and 3-d phase of coagulation components, increases the activity of coagulation inhibitors, leads to stable normalization of fibrinolysis factors, eliminates signs of endothelial dysfunction, normalizes spontaneous and induced platelet aggregation capacity, restoring the rheological properties of red blood cells and improves microcirculation.

Key words: nonalcoholic steatohepatitis, coronary heart disease, Vazonat, Entrop