ОПТИМИЗАЦИЯ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ.
А. Н. Корж

                                                                

 

Корж А. Н.

              Кафедра общей практики - семейной медицины Харьковской медицинской академии

последипломного образования

 

В последнее время особое внимание клиницисты уделяют метаболической терапии больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Нами изучено влияние комплексной терапии с включением Вазоната® на динамику показателей ремоделирования левого желудочка и функционального класса (ФК) ХСН по классификации NYHA. Показано, что включение модулятора метаболизма Вазоната® в традиционную терапию ХСН способствует клиническому улучшению и достоверному снижению ФК. Вазонат® приводил к значительному улучшению сократительной функции миокарда и повышению толерантности к физической нагрузке. Более того, показана высокая эффективность коррекции Вазонатом® синдрома окислительного стресса, проявляющаяся снижением интенсивности свободнорадикальных процессов и активизацией антиоксидантной защиты организма.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, энергетический метаболизм, модулятор метаболизма Вазонат®.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее распространённых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы. Несмотря на существенный прогресс в лечении ХСН, частота развития осложнений и смертность от неё остаются высокими как в экономически развитых, так и развивающихся странах.

В последнее время повысился интерес клиницистов к метаболической терапии больных с ХСН, в связи с чем продолжается активный поиск лекарственных средств, оказывающих влияние не только на нейрогуморальные системы организма, но и на клеточный метаболизм [6, 8].

Для ХСН характерно снижение энергетического уровня миокардиальных клеток и уменьшение образования энергии в миокарде. Активизация как центрального, так и периферического отдела симпатической части вегетативной нервной системы, обусловленная действием катехоламинов и компонентов ренин-ангиотензиновой системы, как напрямую, так и опосредованно, приводит к увеличению концентрации свободных жирных кислот в крови, сопровождающемуся развитием системной и локальной резистентности к инсулину. Предполагают, что повышение активности симпатической нервной системы при ХСН приводит к развитию «метаболического порочного круга» [1, 4], при котором возникают нарушения метаболизма, а резистентность к инсулину может стать причиной утяжеления сердечной декомпенсации.

Основной причиной развития ХСН является ишемическая болезнь сердца (ИБС), в частности инфаркт миокарда (ИМ) в остром периоде. Ведущую роль в развитии ХСН после перенесённого ИМ играют структурно-функциональные изменения миокарда, приводящие к ремоделированию левого желудочка (ЛЖ) с нарушением его сократительной функции [2, 3].

В последние годы активно изучают морфофункциональное состояние ишемизированного миокарда и формы его обратимой дисфункции [4]. Особый интерес представляют кардиомиоциты, которые активно не сокращаются, но сохраняют минимальное потребление кислорода и основные компоненты клеточного метаболизма.

Такой миокард характеризуют терминами «оглушённый» (stunned myocardium) и «спящий» (hibernation myocardium). Определённые перспективы относительно лечения ХСН могут быть связаны с полным восстановлением функций «оглушённого» или «спящего» миокарда не с помощью хирургической реваскуляризации или баллонной коронарной ангиопластики, а влиянием на важнейшие энергетические и метаболические процессы в кардиомиоцитах [6].

В формировании атеросклероза и прогрессировании многих хронических заболеваний, в том числе и сердечной недостаточности, играет роль также дисбаланс в системе оксиданты/антиоксиданты с интенсификацией свободнорадикальных процессов, истощением антиоксидантной защиты [1, 2, 4, 6, 8]. Для профилактики и лечения указанных метаболических нарушений особое значение имеют щадящие способы коррекции, основанные на использовании естественных метаболитов с антиоксидантными свойствами.

Метаболические препараты защищают кардиомиоциты от ишемии, её последствий, а также от ре- перфузионных повреждений. Острая ишемия миокарда часто вызывает столь значительные метаболические изменения, что даже восстановление кровотока во многих случаях не позволяет сохранить функциональную активность сердца [5, 7].

Одним из препаратов метаболического действия является Вазонат®, активное вещество которого мельдония дигидрат является структурным аналогом гамма-бутиробетаина - предшественника карнитина, в составе которого один из атомов водорода замещён атомом азота.

Мельдония дигидрат ингибирует гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, препятствует накоплению в клетках активированных форм неокисленных жирных кислот - производных ацилкарнитина и ацилкоэнзима А. В условиях ишемии восстанавливает равновесие процессов доставки кислорода и его потребления в клетках, предупреждает нарушение транспорта АТФ; одновременно с этим активизирует альтернативный механизм энергоснабжения - гликолиз, протекающий без дополнительного потребления кислорода. В результате снижения концентрации карнитина усиленно синтезируется гамма-бутиробетаин, обладающий вазодилатирующими свойствами. Механизм действия определяет многообразие его фармакологических эффектов: повышение работоспособности, уменьшение симптомов психического и физического перенапряжения, активация тканевого и гуморального иммунитета, кардиопротекторное действие.

Цель исследования - изучение влияния комплексной терапии с включением Вазоната® на динамику показателей ремоделирования ЛЖ и ФК ХСН по классификации NYHA.

Материалы и методы. Обследовано 60 больных с ХСН, обусловленной ИБС; 34 мужчины и 26 женщин. Средний возраст больных составил 57,2 ± 0,9 года. В исследование вошли больные с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ менее 40 %, у которых выявлены клинические признаки застойной сердечной недостаточности.

Больные рандомизированы на две группы в зависимости от назначения Вазоната®. В I группу вошло 30 больных, которым в базисную терапию включён Вазонат® (Vazonat® фармацевтической компании АО «Олайнфарм», Латвия) в дозе 500 мг (2 капсулы) в сутки. Каждый больной продолжал получать стандартную терапию: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), (% AS). Для оценки нарушений диастолической функции ЛЖ по полученным допплерэхокардиограммам трансмитрального потока определяли максимальную скорость потока в период раннего наполнения ЛЖ (V), максимальную скорость потока в период сокращения левого предсердия (V) и соотношение максимальных скоростей потока в период раннего и предсердного наполнения ЛЖ (V /V).

Для оценки качества жизни больного с ХСН каждому обследуемому был выдан Миннесотский опросник. Ответы на 21 предложенный вопрос больные давали самостоятельно. В итоге может быть набрана сумма баллов от 0 (абсолютно хорошее качество жизни) до 105 (очень плохое, низкое качество жизни).

В дополнение к общей программе исследований было проведено исследование антиоксидантного статуса больных. Определяли уровень малонового диальдегида (МДА), являющегося конечным продуктом перекисного окисления липидов (ПОЛ). В эритроцитах определяли содержание глутатиона (GSH), глутатионзависимых ферментов: глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы (GSH-P, GSH-R), а также каталазы и супероксиддисмутазы (СОД).

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ «Statistica 5», предусматривающих возможность как параметрического, так и непараметрического анализа. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовали парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону. Достоверными считали различия при Р<0,05. Результаты в тексте приведены в виде M±m.

Таблица 1.

Результаты 6-минутного теста с ходьбой и качество жизни больных обеих групп

Р-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона. Условием для включения больного в исследование было стабильное, без нарастания симптомов сердечной недостаточности состояние, получающего терапию, которая не менялась не менее чем за 1 мес до начала исследования.

Во II группу вошло 30 больных, получавших базисную терапию ХСН. Дозу ингибитора АПФ не изменяли на протяжении всего периода наблюдения, и она была одинаковой в обеих группах. Длительность лечения составила 3 мес. Исходно группы были сопоставимы по полу, возрасту, гемодинамическим показателям и тяжести заболевания.

Структурно-функциональное состояние ЛЖ изучали методом эхокардиографии по стандартной методике. Эхокардиографическое исследование проводили до назначения препарата и через 3 мес после начала лечения. Оценивали конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объёмы ЛЖ, которые вычисляли автоматически. Вычисление проводили минимум по трём сердечным циклам с последующим автоматическим расчётом ударного объёма ЛЖ (УО ЛЖ), фракции выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ), степени укорочения переднезаднего размера ЛЖ в систолу

Результаты и их обсуждение. При анализе динамики симптомов сердечной недостаточности на фоне проводимой терапии выявлено, что у больных обеих групп наблюдалось достоверное снижение ФК. Так, у больных I группы ФК уменьшился с 2,51 ± 0,08 до 1,52 ± 0,11 (Р < 0,001), у больных II группы - с 2,55 ± 0,08 до 1,65 ± 0,09 (Р < 0,001). Однако у больных I группы снижение ФК было более выраженным, чем во II (39,4 и 35,3 % соответственно).

Результаты теста 6-минутной ходьбы, свидетельствующего о переносимости физической нагрузки и определяющего степень выраженности сердечной недостаточности, а также результаты оценки качества жизни больных приведены в табл. 1.

Лечение Вазонатом® повышало толерантность к физической нагрузке (увеличивалась дистанция 6-минутной ходьбы), улучшало качество жизни (уменьшалось количество баллов по Миннесотскому опроснику). Вместе с тем качество жизни в группе плацебо достоверно не изменилось.

До лечения в обеих группах за 6 мин больные проходили в среднем меньше 300 м, после лечения Вазонатом® за это же время больные прошли на 154 м больше (на 89 м в группе плацебо).

Таблица 2.

Изменение основных геодинамических параметров у обеих групп

Показатели центральной гемодинамики и их изменение под влиянием проводимой терапии приведены в табл. 2. Первоначально у больных обеих групп наблюдалось снижение систолической и диастолической функции ЛЖ, что подтверждалось сниженной ФВ ЛЖ (менее 40%), расширением полости ЛЖ и соответствующими значениями показателя структуры диастолического наполнения ЛЖ - Vе/Va. При анализе полученных данных установлено, что у больных обеих групп терапия привела к по­ложительным однонаправленным изменениям как систолической, так и диастолической функций ЛЖ. Отмечено уменьшение средних значений КДО и КСО, что, в свою очередь, привело к достоверно­му улучшению систолической функции ЛЖ, под­тверждённому достоверным увеличением сердеч­ного выброса. Последнее проявилось достовер­ным приростом средних значений УО ЛЖ в обеих группах больных и достоверным улучшением со­кратительной функции ЛЖ в виде достоверного прироста средних значений ФВ ЛЖ и % ΔS. Кро­ме того, под влиянием проведённой терапии изме­нилась и диастолическая функция ЛЖ. Величина Vе/Va уменьшилась в обеих группах в равной степе­ни как за счёт уменьшения Vе так и увеличения Va. Уменьшение величины Vе/Va в обеих группах мож­но рассматривать как положительный гемодинами­ческий сдвиг. Увеличение диастолического резер­ва ЛЖ (ΔVе/Vа произошло как благодаря улучше­нию сократимости левого предсердия (увеличение показателя Vа), что привело к увеличению его вкла­да в диастолическое наполнение ЛЖ, так и благо­даря улучшению активной и пассивной релаксации стенок ЛЖ. Уменьшение показателя Vе в результате лечения обусловлено в первую очередь снижением левопредсердно-левожелудочкового градиента дав­ления из-за постепенного уменьшения выраженно­сти постинфарктной левожелудочковой недоста­точности и снижения давления наполнения ЛЖ.

Обращает на себя внимание то, что у больных I группы изменения показателей центральной ге­модинамики через 3 мес терапии были более выра­женными, чем во II группе. Таким образом, вклю­чение Вазоната® в традиционную терапию привело к более выраженному улучшению показателей цен­тральной гемодинамики.

Нами проведён корреляционный анализ эффек­тивности лечения в зависимости от приёма Вазоната® по показателям ремоделирования ЛЖ. Выяв­лены достоверные, но слабые корреляции. Поло­жительная слабая корреляция с ФВ ЛЖ (г = 0,26), % ΔS (г = 0,21) и отрицательная слабая корреляция с КСР ЛЖ (г = - 0,25) и КСО ЛЖ (г = - 0,21) в связи с приёмом Вазоната®, т е. на фоне терапии с вклю­чением Вазоната® наблюдалось достоверное улуч­шение систолической функции сердца, связанное с уменьшением систолических размеров полости ЛЖ и приростом основных инотропных индексов ЛЖ.

Таким образом, в результате трёхмесячного ле­чения в обеих группах больных отмечалась отчёт­ливая положительная динамика как показателей ре­моделирования ЛЖ, так и функционального состо­яния больных с ХСН.

Из результатов, полученных ранее, и настоящего исследования следует, что Вазонат® улучшает сокра­тительную функцию миокарда. Поскольку прямого влияния на гемодинамику и контрактильную функ­цию сердца Вазонат® не оказывает, можно предпо­ложить, что его эффективность связана с измене­нием морфофункционального состояния ишемизи­рованных кардиомиоцитов. Известно, что при ИБС часто определяется преходящая дисфункция мио­карда, выражающаяся в нарушении сократительной функции сердца. Одной из её форм является гибернирующий миокард, который возникает в условиях его хронической ишемии. Жизнеспособность этих участков сердца установлена при проведении добутаминовой стресс-эхокардиографической пробы. Одним из методов воздействия на этот «резервный» миокард, помимо хирургической реваскуляризации, является использование препаратов метаболическо­го действия, в частности Вазоната®. С одной сторо­ны, Вазонат®, блокируя окисление свободных жир­ных кислот, оказывает протекторное действие на кардиомиоциты, уменьшая повреждение клеточной мембраны, а также образование свободных радика­лов и внутриклеточный ацидоз, с другой, активизи­руя аэробный гликолиз, способствует поддержанию скорости синтеза АТФ на уровне, обеспечивающем нормальное сокращение миофибрилл, тем самым оптимизируя процесс использования клетками кис­лорода [5, 6].

В результате описанного метаболического воз­действия на ишемизированный миокард наблю­дается улучшение сократительной функции серд­ца. Подтверждением этого предположения являет­ся тот факт, что более выраженное увеличение ФВ ЛЖ у больных, принимавших Вазонат®, произошло при незначительном уменьшении размеров поло­сти ЛЖ и увеличении % ΔS.

Таким образом, включение Вазоната® в тради­ционную терапию больных с ХСН и ИБС приводит к достоверному улучшению у них сократительной функции миокарда и достоверному снижению ФК ХСН.

Известно, что большую роль в нарушении мета­болизма миокарда играет не только внутрисердеч­ная гемодинамика, но и активизация ПОЛ, истоще­ние, а затем и угнетение антиоксидантной защиты (АОЗ) и, как следствие, - нарушение баланса в си­стеме оксиданты/антиоксиданты с развитием окис­лительного стресса.

Было изучено влияние Вазоната® на ПОЛ и состояние антиоксидантного статуса. Результаты приведены в табл. 3.

Таблица 3.

Влияние лечения на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в обеих группах.

В I группе наблюдалось достоверное снижение уровня МДА, что свидетельствует о снижении ин­тенсивности свободнорадикальных процессов. По­вышение содержания глутатиона и активности глутатионзависимых ферментов, СОД и каталазы ука­зывает на нормализующее влияние Вазоната® на баланс системы оксиданты/антиоксиданты, акти­визацию АОЗ.

У больных II группы показатели ПОЛ и АОЗ изменялись несущественно.

Проведённое исследование подтвердило полную безопасность Вазоната®, не отмечено ни одного вы­раженного побочного действия. Гематологические и биохимические показатели крови после приме­нения Вазоната® не ухудшились. При анализе дан­ных биохимического исследования крови до и по­сле лечения Вазонатом® наблюдалась статистиче­ски достоверная тенденция к улучшению показате­лей (уменьшение уровня холестерина, триглицери­дов). Следует отметить также нейтральное влияние на показатели выделительной функции почек и со­стояние печени, что также подтверждает безопас­ность Вазоната®.

Выводы:

  1. Включение модулятора метаболизма Вазо­ната® в традиционную терапию при ХСН спо­собствует клиническому улучшению и достовер­ному снижению ФК у больных с ХСН.
  2. Вазонат® приводит к достоверному улучше­нию сократительной функции миокарда и по­вышает толерантность к физической нагрузке при ХСН.
  3. Показана высокая эффективность коррек­ции Вазонатом® синдрома окислительного стрес­са у больных с ХСН, проявляющаяся снижением интенсивности свободнорадикальных процессов и активизацией антиоксидантной защиты орга­низма.
  4. Вазонат® улучшает качество жизни боль­ных с сердечной недостаточностью, хорошо пе­реносится и не вызывает выраженных побоч­ных эффектов.

    Список литературы

    1. Васюк Ю. А., Хаджеганова А. Б., Ющук Е. Н. и др. Гибернирующий миокард и процессы постинфарктного ремоделирования левого желу­дочка // Сердечная недостаточность. - 2001. - T. 2, № 4. - С. 180-186.
    2. Маколкин В. И., Бузиашвили Ю. И., Осадчий К. К., Асымбекова Э. У. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной тера­пии с применением триметазидина в восстановлении функции «спя­щего» миокарда // Кардиология. - 2001. - т. 41, № 5. - С. 18-26.
    3. Мартынов А. И., Васюк Ю. А., Ющук Е. Н. и др. Возможности ци­топротектора триметазидина в комплексном лечении хронической сер­дечной недостаточности // Клин. фармакология и терапия. - 2001. - т. 10, № 4. - С. 37-39.
    4. Di Napoli P., Taccardi A. A., Barsotti A. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy // Heart. - 2005. - Vol. 91, N 2. - P 161-165.
    5. El-Kady T., El-Sabban K., Gabaly M. et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24-month study // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2005. - Vol. 5, N 4. - P 271-278.
    6. Ingwall J. S., Weiss R. G. Is the failing heart energy starved? On using chemical energy to support cardiac function // Circ Res. - 2004. - Vol. 95, N 2. - P. 135-145.
    7. Iqbal S., Baziany A., Hussain M. et al. Trimetazidine as a potential neuroprotectant in transient global ischemia in gerbils: a behavioral and histological study // Brain Res. - 2002. - Vol. 928, N 1-2. - P 1-7.
    8. Stanley W. C., Chandler M. P Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for therapeutic interventions // Heart Fail Rev. - 2002. - Vol. 7, N 2. - P 115-130.