КОГНИТИВНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: МЕХАНИЗМЫ, ПОСЛЕДСТВИЯ, ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ
Л. Г. Воронков, А. С. Солонович

Журнал «Серцева недостатність та коморбідні стани», № 2, 2017 р.

 

 

Л. Г. Воронков, А. С. Солонович

 

ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМН України», м. Київ

 

Порушення когнітивної функції (КФ) — один із типових супутніх розладів при хронічній серцевій недостатності (ХСН), який, за да­ними різних авторів, спостерігається в 30-80% таких пацієнтів [1]. Значний діапазон оцінок поширення КФ при цьому синдромі можна пояснити відміннос­тями в дизайнах досліджень, різними ступенями тяж­кості перебігу ХСН, різницею у віці досліджуваних, величині виборок і різним набором тестів для ви­вчення КФ, що використовували дослідні групи [2].

У переважної більшості пацієнтів із ХСН зниження КФ відбувається помірно, водночас приблизно у 25% випадків виявлена когнітивна дисфункція (КД) мала значний ступінь тяжкості — аж до демен­ції [3]. Встановлено, що ХСН різною мірою впливає на окремі аспекти КФ: найбільш істотно в таких пацієнтів погіршуються пам’ять, увага, здатність до навчання, виконавчі функції та швидкість психо­моторних реакцій [4-6]. Меншою мірою страждають мова та зорово-просторове орієнтування [7].

Зважаючи на те що тяжкість ХСН демонструє пря­мий зв’язок із ризиком наявності в пацієнта КД [8], а клінічно ефективна фармакотерапія із застосуван­ням інгібіторів ангіотензинперетворювального фер­менту (АПФ) асоціюється з покращенням КФ [9], можна говорити про потенційну, принаймні част­кову, зворотність цього розладу при адекватному лікуванні ХСН.

КД при ХСН є наслідком незворотних нейро- дегенеративних змін і/або функціональною нейро­нальною дисфункцією головного мозку (ГМ), яка за несприятливих обставин (зокрема, в разі відсут­ності адекватного лікування) може прогресувати аж до загибелі нейронів [10]. У свою чергу, вище­згадані структурно-функціональні зміни є наслід­ком гіпоперфузії ГМ і погіршення процесів нейро- медіації, а в певних випадках — вогнищевих уражень мозку, зумовлених супутньою серцево-судинною па­тологією (артеріальна гіпертензія — АГ, церебральний атеросклероз, фібриляція передсердь).

З точки зору патофізіологічних позицій двома най­головнішими причинами відповідних патологічних змін з боку ГМ, які можуть розвиватися внаслідок ХСН, є зниження серцевого викиду (СВ) і застійні явища в системі кровообігу, спричинені зменшенням насосної здатності серця.

Фундаментальним наслідком зниження СВ є при­гнічення барорефлекторної реактивності, що, у свою чергу, реалізується у виникненні вегетативного дис­балансу у вигляді пригнічення центрального пара­симпатичного тонусу з відповідним зростанням цент­ральної адренергічної активності [11]. Пригнічення парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи маніфестує ацетилхолінергічною недостат­ністю, зокрема пригніченням процесу ацетилхолінопосередкованої нейротрансмісії на рівні центральних мозкових структур [12]. Продемонстровано ключову роль холінергічної недостатності у виникненні демен­ції різної етіології (як при хворобі Альцгеймера, так і судинної) [13], а також у природі порушень уваги й запам’ятовування інформації [14-17].

З іншого боку, активація симпатичного відділу вегетативної нервової системи призводить до пер­манентної, прогресуючої відповідно до зростання клінічної тяжкості ХСН гіперкатехоламінемії, яка, у свою чергу, зумовлює виснаження депо норадреналіну в симпатичних терміналях [18]. Ступінь цього виснаження тісно корелює з тяжкістю ХСН і смертністю пацієнтів [19]. У зв’язку з тим, що дофамін і норадреналін відіграють суттєву роль у процесах нейромедіації, зокрема в підтриманні психічної ак­тивності [17, 20], виснаження їх запасів можна роз­глядати як один із можливих механізмів КД при ХСН.

Іще одним наслідком зниження СВ є погіршення перфузії ГМ. Перші дослідження зв’язку системної гіпоперфузії та КФ були зосереджені на пацієнтах, які перенесли трансплантацію серця. Дослідження проводили в невеликих групах пацієнтів із термі­нальною СН — кандидатів на кардіотранспланта- цію — із задокументованим погіршенням КФ, особ­ливо пам’яті. Після трансплантації досліджувані продемонстрували значне покращення КФ [21, 22]. Ці дані підтверджують гіпотезу про те, що зниження насосної функції серця може призвести до хронічної гіпоперфузії з подальшим ушкодженням ГМ. Ціка­вими вбачаються дані Фремінгемського дослідження, у ході якого в популяції 1504 осіб похилого віку без клінічних проявів деменції та гострого порушення мозкового кровообігу (ГПМК), 7% яких страждали на серцево-судинні захворювання, серцевий ін­декс, що вимірювали за допомогою магнітно-резо­нансного дослідження, був незалежно пов’язаний із нейровізуалізаційними маркерами клінічної деменції та старіння ГМ — об’ємом ГМ (прямий зв’я­зок; р=0,03) і бокових шлуночків (зворотний зв’язок; р=0,048). Під час ретроспективного аналізу було виявлено, що низький серцевий індекс значно коре­лює зі зниженням швидкості психомоторних реакцій [23]. Автори припустили, що зниження СВ може призвести до зниження системного кровотоку, від­так — зменшити церебральну перфузію й порушити ауторегуляторні механізми компенсації мозкового кровотоку, що може зумовити клінічні чи субклі- нічні ушкодження ГМ. У дослідженні Jefferson і спів- авт. оцінка КФ, яку було здійснено в 72 амбулатор­них геріатричних пацієнтів віком від 59 до 85 років (середній вік — 69,1 року) зі стабільними серцево- судинними захворюваннями, розподілених на дві групи залежно від величини СВ (<4,0 і >4,0 л/хв), показала, що в досліджуваних зі зниженим СВ вико­навчі функції, особливо праксис і здатність до пла­нування, були достовірно гіршими [24].

Зменшення церебральної перфузії на тлі зни­ження СВ не має лінійного характеру й, очевидно, опосередковується низкою чинників, залежних від зниження СВ: системною вазоконстрикцією, зга­даним вище погіршенням ауторегуляції мозкового кровотоку в умовах системного запалення та ендо- теліальної дисфункції (ЕД) [25], а також артері­альною гіпотензією в категорії клінічно найтяжчих хворих із ХСН [26]. Утім, з огляду на наявні дотичні дані серед загальної популяції пацієнтів із ХСН на­віть нормальний рівень систолічного артеріального тиску (АТ) у багатьох випадках не є достатнім для підтримання адекватного мозкового кровоплину. Так, у великому італійському дослідженні за участю 13 635 пацієнтів без клінічних захворювань судин ГМ або деменції (1583 з яких страждали на СН), когні- тивні порушення було виявлено у 26% хворих із ХСН і в 19% осіб загальної популяції, водночас систоліч­ний АТ <130 мм рт. ст. був предиктором когнітивних порушень тільки в пацієнтів із СН [27].

Важливою ланкою патогенезу когнітивних пору­шень при ХСН вбачається ЕД [28], формування якої при цьому синдромі пов’язане як із притаманним йому зниженням холінергічної активності, так і з без­посереднім пригніченням синтезу оксиду азоту (N0) в ендотеліоцитах низкою чинників, активація яких спостерігається при ХСН (ангіотензин ІІ, альдосте­рон, прозапальні цитокіни, ендотелін-1) [29].

Ендотелій — найважливіший структурно-функ­ціональний елемент серцево-судинної системи, що виконує ключову роль у регуляції кровообігу тканин і контролю гемостазу, а також у регуляції імуно- запальної відповіді. Ендотелій вистилає внутрішню поверхню судинної трубки — від ендокарда до капі­лярної мережі й представлений приблизно 1 триль­йоном клітин — ендотеліоцитів, розташованих у ви­гляді моношару загальною масою близько 1,5 кг. Як найбільший ендокринний орган в організмі лю­дини ендотелій виділяє значну кількість активних молекул — як вазодилататорної, антитромбогенної дії (N0, простациклін, кініни, ендотелійзалежний фактор гіперполяризації, натрійуретичний пептид С-типу, адреномедулін, тканинний активатор плазмі- ногену — ТАП тощо), так і молекули, що зумовлюють вазоконстрикторні, протромботичні та прозапальні ефекти (ендотелін-1, АПФ, тромбоксан А2, фактор Віллебранда, інгібітор ТАП, тромбопластин, фактор росту фібробластів, молекули адгезії тощо).

Дисфункція ендотелію, що притаманна систем­ному атеросклерозу та його клінічно значущим локальним проявам (ішемічна хвороба серця — ІХС, цереброваскулярні розлади, обструктивна хвороба периферичних артерій), а також синдрому СН, характеризуються зміщенням балансу в бік син­тезу вазоконстрикторних, протромбогенних і про- запальних факторів, результатом чого є обмеження можливостей регуляції кровотоку, збільшення ризику внутрішньосудинного тромбозу, а також активізація судинного запалення, що відіграє важ­ливу роль у формуванні атеросклеротичної бляшки [30-32]. Саме ендотелій є головною «мішенню» для патогенного впливу основних факторів кардіоваскулярного ризику, таких як куріння, дисліпідемія, цукровий діабет (ЦД). Відтак пошкодження ендотелію й, відповідно, його дисфункція є патоге­нетичною основою розвитку атеросклерозу різних локалізацій і клінічних проявів останнього у вигляді стенокардії, інфаркту міокарда (ІМ), цереброіше- мічних розладів і мозкового інсульту, переміжної кульгавості [32-34]. Незалежно від маніфестації клінічних проявів атеросклерозу (коронарні, пери­феричні чи церебральні судини) феномен ЕД має системний характер.

Між вираженістю дисфункції ендотелію та ризи­ком виникнення в майбутньому серцево-судинних ускладнень існує пряма залежність — її було встанов­лено в ході спостереження як за пацієнтами з АГ [35] і хронічною ІХС [36], так і за особами похилого віку, в яких на момент обстеження не було задокуменовано серцево-судинної патології [37]. Встановлено, що ступінь порушення ендотеліальної функції за даними проби з реактивною гіперемією прямо корелює з ри­зиком несприятливих подій при гострому ІМ [38], а також зі смертністю пацієнтів із ХСН [39, 40].

Ключовою молекулою, що забезпечує регуляцію функції ендотелію, є N0, який синтезується в ендо- теліоцитах із L-аргініну за допомогою ендотеліальної N0-синтази (eN0S) — однієї з двох так званих конс­титутивних форм N0-синтази [41]. Оксид азоту, що синтезується за допомогою eN0S, — найсильніший з усіх природних вазодилататорів і відіграє провідну роль у регуляції судинного тонусу, периферичного опору, розподілу крові в судинному руслі, перешкод­жає агрегації тромбоцитів й адгезії лейкоцитів до ен­дотелію, підтримує гомеостаз судинної стінки шляхом стимуляції ангіогенезу в зонах тканинного ураження, гальмування проліферації інтими та міграції гладко- м’язових клітин [30, 42, 43]. Зазначені фізіологічні властивості ендотелійпродукованого N0 дають змогу оцінити останній як певний вид «сторожової» моле­кули, вироблення якої в адекватних концентраціях за­безпечує адаптацію серцево-судинної системи до зов­нішніх стимулів, у тому числі патогенного характеру. Продукція N0 ендотелієм знижується пропорційно до віку, а також при курінні, дисліпідемії, ожирінні, ЦД, СН, що пов’язано з впливом низки різних меха­нізмів, які залучені в патогенезі зазначених патологіч­них станів [32, 33, 44].

Зумовлений дисфункцією ендотелію механізм уш­кодження білої речовини ГМ полягає у формуванні генералізованих структурно-функціональних змін дрібних судин, які характеризуються потовщен­ням базальної мембрани капілярів, порушенням функції тромбоцитів і підвищенням в’язкості крові [45]. Істотну роль у зниженні церебральної перфузії в умовах ЕД, очевидно, відіграє притаманне останній обмеження вазодилататорного резерву [30], яке, у свою чергу, виступає потенційним чин­ником погіршення ауторегулятивних можливостей церебральних судин. Так, у дослідженні церебровас- кулярної реактивності в пацієнтів із ХСН за допо­могою транскраніальної доплерографії з викорис­танням гіперкапнічної газової суміші як судино­розширювального засобу було продемонстровано істотне зниження швидкості кровотоку в середній мозковій артерії після застосування вуглекислого газу порівняно з групою контролю; зазначений ефект корелював із тяжкістю ХСН (функціональний клас — ФК за NYHA) та величиною фракції викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) [25].

На стан ендотеліальної й нейромедіаторної функ­цій [45] негативно впливають низькоінтенсивне за­палення та системний оксидантний (вільнорадикаль- ний) стрес, які притаманні ХСН [46, 47].

До потенційних чинників погіршення процесів нейромедіації в центральній нервовій системі відносять низку дизметаболічних змін, що часто спостері­гають у пацієнтів із ХСН, серед яких, зокрема, елек­тролітні порушення, кислотно-лужний дисбаланс, печінкова дисфункція, ендотоксинемія, вітамінна недостатність [48, 49].

Роль системного венозного застою, що спостеріга­ється в пацієнтів із декомпенсованою ХСН, полягає у виникненні під його впливом проявів гідроцефалії у вигляді накопичення цереброспінальної рідини в субарахноїдальному просторі та мозкових цистер­нах, що зумовлене порушенням її абсорбції на тлі пе­реповнення інтракраніальних венозних синусів [50, 51]. У результаті спостерігають погіршення цереб­ральної перфузії й, відповідно, процесів нейромедіації [52]. Важливим фактором когнітивних порушень у пацієнтів із тяжкою гостро декомпенсованою ХСН може виступати гіпоксемія на тлі вираженого застою в легенях [53].

Додатковим чинником зниження когнітивної спроможності є депресія, яка, з одного боку, має спільні патогенетичні риси з КД (обидві, зокрема, асоційовані з активацією симпатоадреналової сис­теми та гуморальної ланки імунозапальної відповіді) [54, 55], з другого — маніфестує зниженням психічної активності [56].

Найбільш болючим наслідком КД при ХСН, з яким стикається кожний клініцист, залучений до їх лікування, є зниження прихильності пацієнтів до останнього [57]. Драматичність ситуації полягає в тому, що неретельне виконання лікарських реко­мендацій щодо фармакотерапії, самодогляду та до­тримання належного способу життя підвищує ризик госпіталізацій пацієнтів із приводу погіршення клі­нічного стану, погіршує якість їхнього життя й най­головніше — зменшує шанси на виживання [57-59].

Сама по собі наявність КД при ХСН асоціюється з гіршим клініко-функціональним станом, нижчою спроможністю до виконання навантажень і меншою довгостроковою виживаністю [57, 59-61].

Підходи до корекції КД наразі вивчені мало. Від­повідні дані літератури є обмеженими і їх можна роз­поділити на такі, що оцінюють вплив на КФ власне засобів лікування ХСН, і на ті, в яких обговорюється потенційна ефективність у таких пацієнтів відповід­них засобів, що застосовують у психоневрологічній практиці.

У ретроспективному аналізі бази даних 1220 па­цієнтів із СН, здійсненому /иссаіа і співавт., засто­сування інгібіторів АПФ було пов’язане з поліп­шенням КФ. Окрім того, ймовірність поліпшення збільшувалася при застосуванні більш високих доз інгібіторів АПФ і більшій тривалості лікування [9]. Пізніше та сама група дослідників повідомила, що використання дигоксину на тлі стандартної терапії СН також покращує КФ серед пацієнтів літнього віку із СН [62]. В іншому дослідженні в 50 пацієнтів із тяжкою ХСН оцінювали КФ на момент госпіта­лізації в клініку (в стані декомпенсації СН) і пов­торно через 6 тиж на тлі ефективного лікування СН адекватними дозами діуретиків та інгібіторів АПФ. Було показано, що ефективне лікування СН сприяє покращенню КФ, зокрема уваги та зорово-просто­рової орієнтації [63]. Важливо, що показники уваги в пацієнтів із СН після ефективного лікування ви­явилися зіставними з контрольною групою; це дало змогу зробити припущення, що КД при ХСН може бути зворотною, принаймні частково. Як зазнача­лося вище, порушення КФ у хворих із СН покра­щується після кардіотрансплантації [21, 22]. У не­великому дослідженні, що включило 36 пацієнтів із ХСН ІІ-ІІІ ФК за NYHA і в ході якого вивчали вплив зовнішньої контрапульсації на КФ, було за­фіксовано поліпшення в групі лікування в розпізна­ванні (р=0,011), увазі (р=0,02) та виконавчій функції (р=0,012) [64]. Водночас у пацієнтів з імплантованим кардіовертером-дефібрилятором (ІКД) рівень депре­сії/тривоги та стан КФ були зіставні з такими в па­цієнтів подібної клінічної когорти, але без ІКД [65].

Крім того, досліджували фізичну активність з точки зору підходу, що потенційно здатний покра­щити КФ у хворих на ХСН. У вибірці з 20 пацієнтів із ХСН ІІІ ФК за NYHA та ФВ <35%, середній вік яких становив 63 роки, участь у спеціальній трену­вальній програмі, що тривала 40 хв, 2 рази на тиж­день протягом 18 тиж, була асоційована з поліпшен­ням показників уваги та швидкості психомоторних реакцій порівняно з групою контролю [66].

«Специфічні» засоби терапевтичного впливу на КД, які можна застосовувати в пацієнтів із ХСН, включа­ють низку «судинно-активних» препаратів, що чинять вазодилатуючу дію та поліпшують мікроциркуляцію, а також нейрометаболічні засоби, які покращують функцію нейронів ГМ. Утім, до останнього часу наукові дані щодо їх застосування в пацієнтів із ХСН з метою лікування КД були практично відсутні.

З метою оцінки когнітивних порушень нами було обстежено 94 пацієнти з ХСН і зниженою (<40%) ФВ ЛШ, що розвинулася внаслідок ІХС (у 77% випадків) або дилатаційної кардіоміопатії (17%). Серед обсте­жених переважали чоловіки (84%), пацієнти III-IV ФК за NYHA (64%). Супутня АГ спостерігалася в 71% випадків, перенесений ІМ — у 35%, постійна чи персистуюча форма фібриляції передсердь — у по­ловини хворих (52%).

Усім пацієнтам було проведено загально-клінічне обстеження, рутинні лабораторні аналізи, електрокар­діографію у 12 відведеннях, ехокардіографію за стан­дартною методикою; застосовані стандартні методи психологічного тестування: коротка шкала дослідження психічного статусу (Mini-Mental State Examination — MMSE); проба Шульте; оцінювання рівня тривоги та депресії за допомогою шкали HADS; оцінювання якості життя за опитувальником The Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ); самооцінка пацієнтами побутової фізичної активності за допо­могою анкети Університету Дюка; імуноферментні аналізи (визначення рівня інтерлейкіну-6, NTproBNP, інсуліну); ультразвукова діагностика вазодилатуючої функції ендотелію плечової артерії за допомогою проби з реактивною гіперемією. КД діагностували за наявності <26 набраних балів за шкалою MMSE. Статистичну обробку інформації проводили за допомогою програми IBM SPSS Statistics v. 22.0. Були використані методи описової статистики, дисперсійний аналіз ANOVA, кореляційний аналіз Спірмена.

Згідно з даними тесту MMSE КД було виявлено в 60 пацієнтів (63,8%). Порівняння зазначених груп за клініко-інструментальними показниками пока­зало, що вони не відрізнялися за індексом маси тіла (ІМТ), частотою серцевих скорочень (ЧСС), величиною ФВ ЛШ, рівнями натрійуретичного пеп­тиду (NTproBNP) та гемоглобіну крові (НЬ) (табл. 1). Натомість пацієнти з КД виявилися достовірно старшими за віком, мали нижчий рівень швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) і характеризувалися істотно більшим ступенем порушення ендотелій- залежної вазодилататорної відповіді (табл. 1). Окрім того, пацієнти з когнітивними порушеннями мали гіршу толерантність до фізичного навантаження за даними тесту з 6-хвилинною ходьбою, більш низь­кий рівень побутової фізичної активності (індекс Університету Дюка), гіршу якість життя за анкетою MLHFQ та більшу кількість балів за шкалою депресії HADS-D (табл. 1).

Порівняння груп із відсутністю та наявністю КД продемонструвало, що серед останніх достовірно частіше траплялися порушення ниркової функції (ШКФ <60 мл/хв) (р=0,016), супутня гіпертонічна хвороба (р=0,013), ІМ в анамнезі (р=0,05), а також клінічно значущі депресивні прояви (HADS-D >10 балів) (р=0,006). Крім того, КД асоці­ювалася з тяжчим ФК за NYHA (р=0,003).

Кількість балів за шкалою MMSE прямо коре­лювала з дистанцією 6-хвилинної ходьби (г=0,338; р=0,001), ШКФ (г=0,295; р=0,004) та обернено — зі ступенем погіршення якості життя за анкетою MLHFQ (г=-0,268; р=0,018), віком (г=-0,492; р=0,0001) та кількістю балів за шкалою HADS-D (г=-0,256; р=0,013).

З огляду на доведену роль послаблення холінер- гічних впливів і порушення функції ендотелію у формуванні когнітивних порушень (див. вище) було вирішено з’ясувати, якою мірою терапевтич­ний вплив на зазначені ланки патогенезу останніх може виявитися корисним у їх подоланні в пацієнтів із ХСН. З цією метою ми застосували інноваційну комбіновану лікарську форму у вигляді поєднання мельдонію та гамма-бутиробетаїну — ГББ (Капікор). У виконаних раніше пілотних дослідженнях було показано, що в пацієнтів із дуже високим серцево-су­динним ризиком (ІХС зі стенокардією, перенесеним ІМ, супутніми АГ, ЦД) та істотними порушеннями ендотеліальної функції її застосування в разовій дозі таблетки (мельдонію 360 мг і ГББ 120 мг) за даними тесту з реактивною гіперемією супроводжується швидким і вираженим (на 80% від вихідного впро­довж першої години) збільшенням ендотелійзалежної вазодилататорної відповіді, у тому числі трансформації останньої з прогностично вкрай несприятливої — па­радоксальної на адекватну [67].

Рис. 1. Потенційні механізми формування КД при ХСН

Механізм описаного ефекту полягає в посиленні синтезу ендотеліальними клітинами N0 внаслідок стимулювання локалізова­них у них ацетилхолінових (мускаринових) рецепторів складними ефірами ГББ [68].

Капікор призначали в дозі 2 таблетки 3 рази на добу (кожні 8 год) упродовж 4 тиж, приєднуючи його до стандартного підтримувального лікування ХСН (інгібітор АПФ, бета-блокатор, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, діуретик). Структуру ба­зового лікування ХСН і дозу відповідних ліків не змі­нювали впродовж зазначеного періоду спостереження.

Обстеження пацієнтів наприкінці 4-тижневого прийому Капікору дало змогу констатувати статистично достовірне покращення КФ за всіма застосовуваними тестами — MMSE, тесту Шульте (рис. 2, 3). При цьому достовірно зменшувався ступінь порушення якості життя пацієнтів, про що свідчило достовірне зниження суми балів за шкалою анкети MLHFQ - (із 42,2±4,6 до 39,6±5,0; р=0,029). Зазначені ефекти асоціювалися з істотним зростанням магнітуди ендотелійзалежної вазодилататорної відповіді (рис. 4).

Рис. 2. Динаміка показника КФ (шкала MMSE) у пацієнтів із ХСН на тлі 4-тижневої терапії препаратом Капікор

 

Рис. 3. Динаміка часу виконання тесту Шульте в пацієнтів із ХСН на тлі 4-тижневої терапії препаратом Капікор

Рис. 4. Динаміка ендотелійзалежної вазодилататорної відповіді в пацієнтів із ХСН на тлі 4-тижневої терапії препаратом Капікор

Підсумовуючи вищенаведене, можна конста­тувати, що КД тісно пов’язана з патофізіологіч­ними механізмами синдрому ХСН і являє собою комплексну самостійну клінічну проблему. Поряд із належним стандартним лікуванням, спрямо­ваним на покращення стану кровообігу в паці­єнтів із ХСН, покращенню КФ при цьому син­дромі, з огляду на патогенетичні передумови та на­явні пілотні дані, може сприяти спрямований терапевтичний вплив на порушену ендотеліальну функцію. Важливість подальшого вивчення ефек­тивності «ендотеліймодулюючої» стратегії при ХСН обґрунтовується не тільки наявними даними щодо по­кращення неврологічних функцій на тлі застосування препарату Капікор при цереброваскулярних захворю­ваннях [69, 70] та отриманими нами результатами, а й даними кількох клінічних досліджень щодо антиішемічної ефективності зазначеного препарату при ІХС, оприлюдненими останнім часом [71-73].

Література

  1. Zuccala G., Cattel C., Manes-Gravina E., et al. Left ventricular dysfunction: a clue to cognitive impairment in older patients with heart failure. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1997; v. 63: p. 509-512.
  2. Bennett S.J., Sauve M.J. Cognitive deficits in patients with heart failure: A review of the literature. Journal of Cardiovascular Nursing, 2003; 18 (3): 219-242.
  3. Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия: патогенетические, клинические, терапевтические аспекты // Трудный пациент. — 2005. — Т. 6, № 3. - С. 11-14.
  4. Vogels R.L.C., Scheltens P., Schroeder-Tanka J.M. and Weinstein H.C. Cognitive impairment in heart failure: a systematic review of the literature. European Journal of Heart Failure, 2007; vol. 9, no. 5: p. 440-449.
  5. Vogels R.L.C., Oosterman J.M., Van Harten B., et al. Profile of cognitive impair­ment in chronic heart failure. Journal of the American Geriatrics Society, 2007; vol. 55, no. 11: p. 1764-1770.
  6. Рачин А.П., Выговская С.Н., Нувахова М.Б., Дорогинина А.Ю. Хроническая ишемия головного мозга: от правильной диагностики к адекватной терапии. - РМЖ. - 2015. - № 12. - С. 694-698.
  7. Bauer L.C., Johnson J.K. and Pozehl B.J. Cognition in heart failure: an overview of the concepts and their measures. Journal of the American Academy of Nurse Practitioners, 2011; vol. 23, no. 11: p. 577-585.
  8. Trojano L.R., Incalzi A., Acanfora D., et al. Cognitive impairment: a key feature of congestive heart failure in the elderly. Journal of Neurology, 2003; vol. 250, no. 12: p. 1456-1463.
  9. Zuccal’a G., Onder G., Marzetti E., et al. Use of angiotensinconverting enzyme inhibitors and variations in cognitive performance among patients with heart failure. European Heart Journal, 2005; vol. 26, no. 3: p. 226-233.
  10. Dardiotis E., Giamouzis G., Mastrogiannis D., et al. Cognitive impairment in heart failure. Cardiology Research and Practice, 2012; vol. 20: p. 22-31.
  11. Floras I.S. Alterations in the sympathetic nervous systems in heart failure. In: Heart Failure: Companion to Braunwald’s heart disease / Ed. Mann D.L., 2nd edition, 2004, p. 254-278.
  12. Захаров В.В., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Медикаментозная терапия деменции // Клин. фармакология и терапия. - 1994. - № 3. - С. 69-75.
  13. Hardy J. A hundred years of Alzheimer’s disease research. Neuron, 2006; v. 52: p. 3-13.
  14. 3ахаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. - М.: ГеотарМед. - 2003. - С. 150.
  15. Яхно Н.Н., Лавров А.Ю. Изменения центральной нервной системы при старении // Нейродегенеративные болезни и старение (руководство для врачей) / Под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, С.И. Гавриловой. - М.,- С. 242-261.
  16. Чистик Т.В. Холинергическая стратегия в лечении когнитивных нарушений при старении // Міжнародний неврологічний журнал. - № 2 (72). - 2015. - С. 147-152.
  17. Скоромец А.А. Нейромедиаторы при старении головного мозга: ключ к пониманию нарушений памяти и внимания. - М., 2005. - С. 16.
  18. Brunner-La Rocca H.P., Esler M.D., Jennings G.L., et al. Effect of cardiac sympathetic nervous activity on mode of death in congestive heart failure. Eur. Heart J. 2001; v. 22: p. 1069-1079.
  19. Eisenhofer G., Friberg P., Rundqvist B., et al. Cardiac sympathetic nerve func­tion in congestive heart failure. Circulation, 1996; v. 93: p. 1667-1676.
  20. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные нарушения в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей. - М., 2005. - С. 9.
  21. Bornstein R.A., Starling R.C., Myerowitz P.D., et al. Neuropsychological func­tion in patients with end-stage heart failure before and after cardiac transplan­tation. Acta Neurol. Scand. 1995; 91: 260-265.
  22. Roman D.D., Kubo S.H., Ormaza S., et al. Memory improvement following cardiac transplantation. J. Clin. Exp Neuropsychol. 1997; 19: 962-967.
  23. Jefferson A.L., Himali J.J., Beiser A.S., et al. Cardiac index is associated with brain aging. The Framingham Heart Study. Circulation, 2010; 122: 690-697.
  24. Jefferson A.L., Poppas A., Paul R.H., et al. Systemic hypoperfusion is associat­ed with executive dysfunction in geriatric cardiac patients. Neurobiol. Aging. 2007; v. 28: p. 477-483.
  25. Georgiadis D., Sievert M., Cencetti S., et al. Cerebrovascular reactivity is impaired in patients with cardiac failure. Eur. Heart J. 2000; v. 21: p. 407-413.
  26. Шмырев В.И., Ардашев В.Н., Бояринцев В.В. Кардионеврология: единство и общность стратегических целей в лечении пациентов с сердечно-сосудистой патологией. - Кремл. медицина. Клинический вестник. - 3-2013. - С. 47-52.
  27. Zuccak G., Onder G., Pedone C., et al. Hypotension and cognitive impair­ment: selective association in patients with heart failure. Neurology, 2001; 57: 1986-1992.
  28. Drexler H. Endothelium as a therapeutic target in heart failure. Circulation, 1998; 98: 2652-2655.
  29. Drexler H., Hornig B., Landmesser U. Alterations in the peripheral circulation in heart failure. In: Heart Failure: Companion to Braunwald’s heart disease / Ed. Mann D.L., 2nd edition, 2004, p. 279-290.
  30. Vane J., Enggard E., Batting R. Regulatory function of the vascular endotheli­um. N. Engl. J. Med. 1999; 323: 27-36.
  31. Дисфункция эндотелия: причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. И.Н. Петрищева. — Санкт-Петербург, 2003. — 184 с.
  32. Onder R.M., Barutcuoglu B. The Endotelium. Milano, 2006, 149 p.
  33. Carnici G.G., Savarese G., Akmedov A., et al. Molecular mechanism of endo­thelial and vascular aging: implications for cardiovascular disease. Europ. Heart. J. 2015; vol. 36: p. 3392-3403.
  34. Lerman A., Zeiher A.M. Endothelial function: cardiac events. Circulation, 2005; vol. 111: p. 363-368.
  35. Rossi R., Nuzzo A., Origliani G., Modena M.G. Prognostic role of flow-medi­ated dilation and cardiac risk factors in post-menopausal women. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; vol. 51 (10): p. 997-1002.
  36. Gutierrez E., Flammer A.J., Lerman L.O., et al. Endothelial dysfunction over the course of coronary artery disease. Eur. Heart J. 2013; vol. 34: p. 3175-3181.
  37. Yeboah J., Folsom A.R., Burke G.L., et al. Predictive value of brachial flow- mediated dilation for incident cardiovascular events in a population-based study: the multi-ethnic study of atherosclerosis. Circulation, 2009; vol. 120: p. 502-509.
  38. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Лутай Я.М. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с острым инфарктом миокарда: связь с течением заболевания // Укр. кардюл. журнал. — 2013. — № 4 (додаток). — С. 165-166.
  39. Berrazueta J.R., Guera-Ruiz A., Garsia-Unzueta M.T., et al. Endothelial dys­function, measured by reactive hyperaemia using strain-gauge plethysmography, is an independent predictor of adverse outcome in heart failure. Eur. J. Heart Failure, 2010; vol. 12: p. 477-483.
  40. Fisher D., Rossa S., Landmesser U., et al. Endotelial dysfunction in patients with chronic heart failure is independently associated with increased evidence of hos­pitalization, cardiotransplantation, or death. Europ. Heart J. 2005; 26: 65-69.
  41. Cloning and structural characterization of the human endothelial nitric-oxide- synthase gene / K. Miyahara, T. Kawamoto, K. Sase [et al.] // Eur. J. Biochem. - 1994. - Vol. 223 (3). - P. 719-726.
  42. Dulak J. Nitric oxide induces the synthesis of vascular endothelial growth factor / J. Dulak, A. Jozkowicz, A. Dembinska-Kiec // Ateroscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 659-666.
  43. Cooce J. Nitric oxide and angiogenesis / J. Cooce, D. Losordo // Circulation. —
  44. - Vol. 105. - P. 81-96.
  45. Shantsila E., Wrigley B.J., Blann A.D., et al. A contemporary view on endotheli­al function in heart failure. Eur. J. Heart Failure, 2012; vol. 14: p. 873-881.
  46. Буквальцев В.И., Камышова Т.В., Спасская М.Б. Дисфункция эндотелия как интегральный фактор риска атеросклероза и возможности ее коррекции // Клиническая фармакология. - 2002. - Т. 11. - № 5. - С. 30-32.
  47. Mann D.L. Activation of inflammatory mediators in heart failure. In: Heart Failure: Companion to Braunwald’s heart disease / Ed. Mann D.L., 2nd edition, 2004, p. 163-184.
  48. Munzel T., Gori T., Kearney I.F Pathophysiological role of oxidative stress in systolic and diastolic heart failure and its therapeutic implications. Europ. Heart J. 2015; v. 36: p. 2555-2564.
  49. Дамулин И.В., Антоненко Л.М. Когнитивные расстройства при дисметаболических и сосудистых поражениях головного мозга [Электронный ресурс]. - Режим доступа: www.mcxicor.ru/neurology/pdf/ met 2008 1.pdf. Загл. с экрана (18.02.17).
  50. Michael J. Angel. Metabolic Encephalopathies. Neurol. Clin. - Nov. 2011. - Vol. 29, is. 4. - P. 837-882.
  51. Деревнина Е.С., Персашвили Д.Г., Шварц Ю.Г. Когнитивные расстройства у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Современные проблемы науки и образования. - № 5. - 2012. - 10 с.
  52. Левин О.С. Когнитивные нарушения в практике терапевта: заболевания сердечно-сосудистой системы // Consilium Medicum, 2009; 11 (2): 55-61.
  53. Рачин А.П., Выговская С.Н., Нувахова М.Б., Дорогинина А.Ю. Хроническая ишемия головного мозга: от правильной диагностики к адекватной терапии. - РМЖ. - 2015. - № 12. - С. 694-698.
  54. Pierson D.J. Pathophysiology and clinical effects of chronic hypoxia. Respiratory care. Jan. 2000; vol. 45, no. 1: p. 39-53.
  55. Pizzi C., Manzoli L., Mancini S., Costa G.M. Analysis of potential predictors of depression among coronary heart disease risk factors including heart rate variability, markers of inflammation, and endothelial function. Europ. Heart J. 2008; v. 29: p. 1109-1116.
  56. Pasic J. Cytokines in depression and heart failure / J. Pasic, W.C. Levy, M.D. Sullivan // Psychosomatic Medicine. - 2003. - № 65 (2). - Р. 181-193.
  57. Vaccarino V. Depressive symptoms and risk of functional decline and death in patients with heart failure / V. Vaccarino, S.V. Kasl, J. Abramson [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. - № 38 (1). - P. 199-205.
  58. Hajduk A.M. Cognitive impairment and self-care in heart failure. Clinical Epidemiology, 2013: 5: 405-415.
  59. Martje H.L., van der Wal, Tiny Jaarsma, Dirk J. van Veldhuisen. Non­compliance in patients with heart failure; how can we manage it? The European Journal of Heart Failure, 2005; 7: 5-17.
  60. Gaviria M., Pliskin N., Kney A. Cognitive impairment in patients with advanced heart failure and its implication on decision-making capacity. Congest Heart Fail. 2011; 17: 175-179.
  61. Dickson V.V., Tkacs N., Riegel B. Cognitive influences on self-care decision making in persons with heart failure. Am. Heart J. 2007; 154: 424-431.
  62. Zuccala G., Pedone C., Cesari M., et al. The effects of cognitive impairment on mortality among hospitalized patients with heart failure. The American Journal of Medicine, 2003; 115: 97-103.
  63. Laudisio A., Marzetti E., Pagano F., et al. Digoxin and cognitive performance in patients with heart failure: a cohort, pharmacoepidemiological survey. Drugs and Aging, 2009; vol. 26, no. 2: p. 103-112.
  64. Almeida O.P., Tamai S. Clinical treatment reverses attentional deficits in con­gestive heart failure. BMC Geriatrics, 2001, vol. 1, article 2.
  65. Kozdag G., Iseri P., Gokce G., et al. Treatment with enhanced external coun­terpulsation improve cognitive functions in chronic heart failure patients. Arch. Turk. Soc. Cardiol. 2013; 41: 418-428.
  66. Garnero S., Pomero A., Vallauri P., et al. The implantable cardioverter defibril­lator in congestive heart failure patients in primary prevention: assessment of neuropsychological impact. 2014 Aug; 62 (4): 321-6.
  67. Tanne D., Freimark D., Poreh A., et al. Cognitive functions in severe congestive heart failure before and after an exercise training program. Int. J. Cardiol. 2005; 103: 145-149.
  68. Воронков Л.Г., Мазур І.Д., Ільницька М.Р., Вайда Л.С. Корекція дисфункції ендотелію як актуальний напрямок превентивної судинної медицини // Кровообіг та гемостаз. — 2015. — № 1-2. — С. 5-6.
  69. Сьяксте Н.И, Дзинтаре М.Я., Калвиньш И.Я. Роль индукции NO в механизме действия цитопротектора Капикора — оригинального регулятора эндотелиальной функции // Медичні перспективи. — 2012. — ^м XVII. - 2-C. 1-7.
  70. Кузнецова С.М. Стратегия коррекции эндотелиальной дисфункции у больных дисциркуляторной энцефалопатией // Журнал неврології ім. Б.М. Маньковського. - 2016. - Том. 4, № 1. - С. 80-88.
  71. Мищенко Т.С., Здесенко И.В., Мищенко В.Н. Новые возможности в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией // Міжнародний неврологічний журнал. - 2015. - № 5 (75). - С. 37-46.
  72. Корж А.Н., Краснокутский В.С., Васькив Н.Н. Возможности медикаментозной коррекции дисфункции эндотелия у больных с хронической ишемической болезнью сердца // Серце і судини. - 2015. - № 2. - С. 50-55.
  73. Родіонова В.В. Ефективність застосування препарату Капікор в комплексному лікуванні хронічної ішемічної хвороби серця // Тези доповідей науково-практичної конференції «Ендотеліальна дисфункція при вік-залежній патології: діагностика, профілактика, лікування», м. Київ, 12 листопада 2015 року. - С. 25-26.
  74. Соломенчук Т.М. Оптимізація лікування хворих на прогресуючу стенокардію: можливості метаболічної терапії // Кардиология: от науки к практике. - 2016. - № 3 (22). - С. 89-104.